Els assaigs clínics aleatoritzats es consideren el patró or o de referència a la investigació clínica. Això és així perquè, si han estat ben dissenyats, executats i comunicats els resultats, aquests estudis aporten les evidències més fiables sobre els efectes dels tractaments. El que passa és que no és or tot el que llueix com a assaig clínic. A més de deficiències en el disseny i l’execució, són freqüents dos greus problemes en la comunicació de resultats: l’alteració de dades i l’ocultació.
L’ocultació de les troballes d’un assaig potser és el problema més conegut. Són milers els assajos realitzats els resultats dels quals no es coneixen perquè encara no han estat publicats (alguns ni tan sols van ser registrats). Aquest biaix de publicació no suposa només una alteració del coneixement, en la mesura que les dades ocultes alteren la síntesi de l’evidència. A més, implica la presa de decisions equivocades i la duplicació d’estudis innecessària.
Algunes organitzacions internacionals, en particular All Trials i Transparidem, porten anys advocant perquè tots els assajos realitzats s’acabin publicant, i evitar així els perjudicis que l’evidència esbiaixada per aquest problema causa als pacients. Gràcies a l’afany d’aquestes organitzacions i a la creixent conscienciació de promotors i investigadors, s’han fet alguns passos en els darrers anys, però queda molt camí per recórrer per a la visibilització de tots els assajos.
L’alteració dels resultats de la investigació clínica és un problema tant o més preocupant. Com passa amb l’ocultació d’assajos clínics, la tergiversació dels seus resultats també condueix a conclusions errònies que poden implicar distorsions en la presa de decisions sobre tractaments i danys evitables als pacients. Tot i això, la detecció d’aquestes manipulacions sol ser més difícil de descobrir i solucionar, ja que generalment obliga a revisar l’extensa documentació d’un assaig i realitzar-ne les dades.
La reanàlisi o la restauració de les dades d’un assaig és un procediment encara poc freqüent i relativament nou. Està promogut principalment per la iniciativa internacional RIAT (Restoring Invisible and Abandoned Trials), que ha desenvolupat una metodologia per ajudar els investigadors de tot el món a restaurar assajos clínics quan hi ha sospites de discrepàncies entre les dades publicades i les presentades a les autoritats reguladores, no s’ha informat d’alguns danys associats al tractament, o hi ha diferències ben explicades entre el protocol de l’assaig i la publicació final, entre altres possibles alteracions.
La iniciativa RIAT ha contribuït a restaurar alguns assajos grans i ben coneguts, com l’estudi FOURIER sobre el hipolipemiant evolocumab, publicat al New England Journal of Medicine el 2017. La restauració recent d’aquest assaig, realitzada amb la col·laboració d’investigadors del Servei Navarrès de Salut i publicada a la revista BMJ Open el desembre de 2022, ha mostrat discrepàncies en les causes de mort difoses al NEJM i les recollides a l’informe final de l’assaig (Clinical Study Report o CSR) presentat a les autoritats reguladores. Per això, encara que la restauració encara és parcial, els seus autors aconsellen prudència en la prescripció d’aquest medicament.
Restaurar un assaig és una tasca generalment laboriosa, incerta i poc atractiva per a molts investigadors. Per fomentar-la, la iniciativa RIAT ha llançat una campanya de notificació i publicació a revistes acadèmiques de «cartes d’expressió de preocupació”(Expression of Concern) sobre deficiències en assaigs clínics. Aquestes cartes són només el primer pas per corregir errors en assaigs concrets, però podrien augmentar la conscienciació sobre un greu problema que tot just comença a ser conegut i abordat.
BernardBégaud ha estat durant gairebé deu anys director del departament de farmacologia de l’Hospital Universitari de Bordeus, a França. Ara fa classes de farmacologia a la universitat de la mateixa ciutat però aquest any es jubila. Parlem amb ell sobre l’ús de medicaments, la relació amb la indústria o la cultura social de la salut pública aprofitant el seu pas per Barcelona, on aquest dimecres s’ha reunit amb altres professionals del sector a l’Hospital Vall d’Hebron.
Vostè s’ha dedicat durant molts anys a avaluar el risc d’utilització de productes de salut i fàrmacs. Què és el més important?
El més important és mirar els riscos associats amb l’ús o el consum de medicaments que són utilitzats per gran part de la població. Parlo de riscos associats a productes com els contraceptius o els psicotròpics, que són usats per milions de consumidors. Si hi ha un augment d’un risc derivat del consum d’un medicament, per petit que sigui, per exemple un augment del 10% de tenir un càncer de mama per consumir contraceptius durant un període llarg, això suposaria potser 1.000 càncers més perquè moltes dones fan servir aquest medicament. El problema no és tant que hi hagi medicaments amb un risc molt alt, que pot estar més controlat, sinó medicaments amb un risc més baix però usats per milions de persones. I el desafiament és encara més gran quan parlem de medicaments que no són estrictament necessaris.
Medicaments no necessaris?
Sí, a França es calcula que 18.000 persones moren a l’any per efectes indesitjats de medicaments no necessaris. Morir per un medicament necessari per tractar una malaltia greu que comporta un risc és un desafiament però morir per un medicament que no és necessari és un escàndol. El mal ús de medicaments suposa un cost de 10.000 milions d’euros l’any a França, que es tradueix en hospitalitzacions, seqüeles, incapacitat, revisions clíniques, etc.
En els últims anys, per exemple, hem vist com tenir els nivells de colesterol elevats i prendre medicació per reduir-los és una situació cada vegada més freqüent. S’ha diabolitzat el colesterol sense una evidència científica proporcional?
El colesterol és un gran engany, va ser un gran invent de la indústria agroalimentària americana. Ho retrata molt bé el documental ‘El bluf del colesterol’. Després que el 1948 es publiqués l’estudi de Framingham sobre els factors de risc de patir un atac de cor-que apuntava el colesterol com el factor número vuit-la indústria va convertir el colesterol en el gran enemic públic. Va entendre que si un tetrabric de llet sencera costava un euro, podia fer que costés dos euros si era ‘llet sense colesterol’. Més tard la indústria farmacèutica nord-americana es va sumar a la diabolització del colesterol: Merk va produir la primera estatina inhibidora de la síntesi del colesterol en el cos humà.
Quan va començar la campanya contra el colesterol?
La gran campanya va començar quan el president Eisenhower va patir un infart, el 1955. Deien que esmorzava ous amb cansalada i que havia de canviar-ho però no van dir que fumava dos paquets al dia i el tabac també és un factor de risc. Es van publicar alguns estudis internacionals que mostraven una correlació perfecta entre la població amb un nivell alt de colesterol i la mortalitat cardiovascular. No obstant això, aquests estudis només es fixaven en països on aquesta correlació coincidia i deixaven fora de l’anàlisi països com França, on els nivells de colesterol són alts i la mortalitat cardiovascular baixa, o Finlàndia, on succeeix el contrari.
Ha tret el tema de les estatines, un fàrmac que comporta polèmica. Vostè deia en una entrevista que a vegades es pinta les estatines com un fàrmac miraculós per evitar les malalties cardiovasculars.
Sí. Hi ha un efecte de les estatines en la prevenció cardiovascular en casos de risc molt alt però en la prevenció primària -prevenció en persones que mai han patit un ictus o un infart- el benefici no està tan clar. A França, per exemple, les bases de dades del Sistema Nacional de Salut mostren, com recullen alguns estudis, que en la prevenció secundària hi ha un efecte, una reducció del 10 o el 12% de mortalitat per accident cardiovascular, però sense un infart l’efecte és zero. I el cost per al sistema públic francès d’aquests casos és de més de mil milions d’euros per any, que són diners tirats a les escombraries.
Quins altres fàrmacs molt usats estan «sobrevalorats» al seu judici?
Els psicotròpics o les benzodiazepines, que s’usen per a l’ansietat o per dormir. A França un 30-40% de les benzodiazepines són usades sense justificació. Un exemple clar és l’ús en persones molt grans, de més de 75 anys, que van al metge perquè dormen malament i aquest els les prescriu. No obstant això en molts casos no dormir bé a aquesta edat és normal, un s’aixeca sovint per anar al bany i no té un somni regular però cal valorar el benefici de medicar davant del risc de fer-ho. Sobretot l’ús prolongat, aquest és el principal problema.
Vostè va participar en dos estudis que van analitzar el risc de patir alzheimer o demència en persones que són consumidores d’hipnòtics i sedants.
L’alzheimer afecta la funció cognitiva i les benzodiazepines tenen efectes cognitius. Fa vint o trenta anys es va fer una exposició massiva i es va buscar si hi havia alguna associació entre els problemes de memòria i el consum d’hipnòtics, molt freqüent en gent gran. Es va mostrar que l’ús de benzodiazepines augmentava un 60% el risc de patir alzheimer o demència. No obstant això hi ha la possibilitat que hi hagi un biaix de confusió perquè no va ser un estudi amb distribució aleatòria, és a dir, es va separar en dos grups, els que consumien i els que no- i sempre hi ha possibilitat de contestació, potser hi ha una altra explicació.
Per què pot haver-hi un biaix?
En un estudi observacional mai pots estar segur que les diferències siguin degudes al consum d’un fàrmac. Per exemple, en aquest cas podria ser també que l’insomni sigui una manifestació precoç de la demència però no ho sabem. També podria ser que l’insomni sigui un factor de risc en lloc d’una manifestació precoç. Amb tot, hi ha formes de corregir aquest biaix, hi ha ajustos.
I no s’ha estudiat més des d’aleshores?
Sí. Després del primer estudi, a finals dels vuitanta, hi ha hagut 17 estudis més. D’aquests, 12 mostren una associació positiva entre l’ús de benzodiazepines i la demència. Tres tenen conclusió negativa i dues conclouen que no es pot afirmar o negar-se aquesta relació. Un d’aquests va ser un estudi nostre perquè no tenia prou poder estadístic, la mostra no era prou àmplia. El més important és que si aquest risc existeix -i almenys quatre bons estudis ho demostren- està només associat a un ús prolongat del medicament. Això vol dir que el risc és enterament induït pel mal ús del medicament, quan se segueix usant sense justificació més del temps necessari. S’ha d’aplicar el principi de precaució.
De qui és culpa que no s’apliqui aquest principi?
No és tant el lobby de la indústria, el problema és que no hi ha cultura de salut pública i es tendeix sempre a la medicalització. Per exemple, avui a França alguns metges estan demanant poder fer les receptes o la prescripció a mà perquè en usar l’ordinador reconeixen que és més fàcil no reflexionar-hi, és un acte més automàtic.
A França la mort d’un participant en un assaig clínic a Rennes el 2016 va treure aquest debat a la llum. Vostè és membre del comitè d’experts encarregat de revisar aquest cas. Hi ha un debat pendent sobre els assajos clínics?
Sí. El problema a Rennes va ser que l’assaig amb la molècula BIA 10-2474 és que no hi ha una justificació d’una activitat farmacològica d’un possible ús futur en una indicació d’un medicament. No s’haurien d’autoritzar assaigs clínics amb una primera administració en humans si no hi ha una demostració clara que aquesta molècula pugui predir un efecte terapèutic. No es va veure res en animals i no obstant això es va provar en humans. També hi ha recomanacions tècniques que no es van complir en l’assaig i que suposaven un perill. La molècula era deu vegades més potent en humans que en animals i es va provar la dosi de 100 mil·ligrams massa aviat, quan les recomanacions estableixen unes dosis progressives. Va ser en aquest punt quan es va produir l’accident.
Des de l’inici de la pandèmia del VIH, 39 milions de persones han mort a causa de la sida al món. Amb tot el número de diagnòstics disminueix any rere any en els països que disposen d’un bon accés als tractaments antirretrovirals. De fet, gràcies a la recerca, avui dia l’esperança de vida d’una persona amb VIH en un país com Espanya és la mateixa que una que no en té sempre que es diagnostiqui i es tracti a temps. Un dels reptes per als investigadors ara és millorar els tractaments i aconseguir trobar una vacuna preventiva. En parlem amb Beatriz Mothe, que es dedica a la recerca en aquest àmbit a la Fundació Lluita contra la sida i IrsiCaixa, a l’Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona.
Com ha evolucionat fins avui la recerca o tractament des dels anys 80, quan la sida va començar a fer-se visible?
El VIH és un virus que es va descobrir els anys 80 i de seguida al cap de poc llavors van començar a desenvolupar-se fàrmacs. Hi va haver uns primers fàrmacs als anys 90 que eren els que començaven a concebre una mica el control de la dramàtica progressió de la malaltia i a finals 90 es va descobrir que combinant alguns fàrmacs allò era la teràpia més efectiva. D’allà a avui en dia s’ha evolucionat moltíssim en qüestió dels fàrmacs disponibles, la facilitat de prendre’ls –abans era un fotimer de pastilles al llarg del dia i avui hi ha teràpies d’una pastilla al dia, la tolerància, els efectes secundaris, etc. El tractament actual limita la replicació del virus i evita la immunodepressió i al final el que fa és frenar la progressió cap a la sida. Per tant estem parlant pràcticament d’una malaltia crònica, en el sentit que si es diagnostica relativament precoçment i comences una teràpia antiretroviral efectiva estem parlant que es té la mateixa supervivència o esperança de vida que la població no VIH.
És veritat que també hi ha una proporció de gent que es diagnostiquen molt tardanament, quan ja porten molts anys infectats sense saber-ho, perquè tenien el virus latent sense cap símptoma. I aquest són el percentatge que encara hi ha de mortalitat en el nostre entorn. Aquesta foto és radicalment diferent en altres zones del món.
Quina és la fotografia en el món subdesenvolupat?
Hi ha zones molt més endèmiques, amb una prevalença molt més alta i amb un accés limitat al tractament a més que els tractaments disponibles i el maneig de les malalties tampoc no són els mateixos. La foto és molt diferent: molta gent diagnosticada de forma tardana, molta sense diagnosticar, molts que tot i diagnosticats no accedeixen als tractaments, etc. és una pena perquè les eines hi són. És una malaltia que si tu la diagnostiques i la tractes bé no és un problema però si no té un pronòstic fatal. Les diferències també tenen a veure amb la població infectada. Mentre que per exemple a l’Àfrica subsahariana el nombre d’infeccions pràcticament impacten a la població heterosexual, jove, dona, aquí la gran majoria de noves infeccions s’estan produint en un col·lectiu molt concret, que és el d’homes que tenen sexe amb homes.
Tot i tenir les eines la fotografia és molt diferent en una zona o una altra…com ho vius tu des de la recerca?
És difícil…al final des del món desenvolupat el que pots fer és intentar entendre les peculiaritats dels virus en aquests llocs, de per què els tractaments no funcionen, fer estudis de resistència i intentar intervenir perquè les coses millorin. Evidentment hi ha moltes decisions que són polítiques...que un país decideixi no invertir en més diagnòstics en tractar les mares quan estan embarassades per no infectar als fills...és qüestió d’una inversió que no està a les teves mans. Des de la recerca només podem intentar entendre i aportar coneixement i treballem amb eines destinades a l’eradicació i el control de les malalties sense tractaments. El tractament de la malaltia avui té aquesta doble cara: és molt efectiu però és difícil d’implementar i tenim l’exemple als països subdesenvolupats, on no està arribant suficientment. Amb tot s’ha millorat moltíssim i s’han assolit unes fites enormes però hi ha moltíssima gent per tractar.
En quin punt es troba ara la recerca, quina és la meta principal?
Jo diria que n’hi ha dos. D’una banda tenir una vacuna preventiva que eviti noves adquisicions del VIH i per altra banda eradicar o curar la malaltia amb un tractament o una vacuna -probablement serà una estratègia combinada- que t’ajudi a eradicar el VIH sense tractament. Jo crec que hi haurà un boom important de coneixement en els pròxims anys sobre aquests aspectes. Els objectius a llarg termini, ara que ja tenim fàrmacs que van bé, són millorar els tractaments -que puguis prendre una pastilla i t’alliberis durant tres mesos per exemple, evitar l’envelliment prematur dels pacients i seguir amb la recerca en el sentit de trobar una vacuna preventiva i una terapèutica.
Pot ser que precisament pel fet de disposar ja de tractaments eficaços interessi menys destinar esforços a la recerca?
Jo crec que no…que simplement s’ha com redirigit una mica. Els primers anys la necessitat era que no es morissin els pacients i per tant desenvolupar fàrmacs, ara els recursos sobretot s’estan destinant a estratègies de prevenció i curació. Cal fer moltíssim més, perquè hi ha estratègies de prevenció que no s’estan implementant. De vegades la recerca demostra una cosa i políticament no s’implementa. La nostra epidèmia avui dia s’està concentrant sobretot en homes que tenen sexe amb homes i hi ha molts estudis que demostren que la presa d’antiretrovirals previs al contacte sexual pot evitar l’adquisició del VIH en aquestes circumstàncies. Això s’està implementant ja als EUA i les institucions europees i molts països han recolzat que s’hauria d’implementar i en canvi aquí hi ha una dificultat.
Per què no s’implementa a Espanya?
Perquè és costós, són fàrmacs que són cars i implica una logística: qui pauta els fàrmacs, qui fa el control de les persones que els estan prenent, etc. La recerca haaportat aquest coneixement i triga molt a implementar-se, no només al món subdesenvolupat. S’estan fent esforços però molt més a poc a poc del que caldria fer perquè estem parlant que cada any tenim més de 3.000 noves infeccions. La recerca ha d’anar acompanyada d’una voluntat d’implementar, si no tota aquella recerca es queda a les revistes científiques o als laboratoris.
Hi ha hagut assajos que hagin demostrat certa eficàcia en una vacuna preventiva o terapèutica i que no s’hagin arribat a comercialitzar? Com de lluny estem d’aquest pas?
No. A nivell de vacuna preventiva, l’última que ha demostrat una eficàcia és una que es va testar a Tailàndia el 2009, que és l’assaig tailandès, i que l’eficàcia que es va demostrar era d’un 30% i la protecció era a curt termini: era una mica més alta al cap de poc d’haver rebut la vacuna però veies que l’eficàcia s’anava perdent al cap d’un o dos anys. Aquest no és un resultat que permeti comercialitzar un producte, ni de bon tros, però sí que és un primer senyal per dir: ‘tenim quelcom que funciona i hi hem de seguir treballant’. Des de llavors s’han fet molts estudis i aquesta setmana s’ha anunciat que s’inicia un assaig molt semblant a Sud Àfrica amb els mateixos candidats a vacuna. En el món de les vacunes es parla que perquè una vacuna arribi a mercat han de demostrar una eficàcia molt alta perquè no pots posar en risc una persona sana i ha de ser per malalties que tinguin una comorbiditat molt greu.
A nivell de vacuna terapèutica encara estem més lluny. No hi ha cap candidat a vacuna que hagi arribat a fase III ni a fase II, estan tots en fase I, que és el primer pas. L’última fase d’un desenvolupament i que és la prèvia a la comercialització és un estudi de fase III d’eficàcia. Una vacuna preventiva el que voldria és substituir el tractament, tu prendries aquell fàrmac o vacuna i aconseguiries que el virus no progressés.
És a dir que estem més a prop d’una vacuna preventiva que d’una terapèutica?
No ho sé. És difícil de dir perquè són vies diferents...aborden el sistema immunitari d’una forma diferent. D’una banda has d’evitar que el virus penetri i per altra banda necessites lluitar contra un sistema ja infectat, debilitat i amb un virus que ja és dins el genoma. Sembla que hagi de ser més difícil una vacuna terapèutica però d’altra banda és més fàcil demostrar la seva eficàcia i clar no pots infectar-los.
Com es fa això doncs?
Has d’anar a una població de molt alt risc, on la prevalença és d’un 2-3%, i agafar un grup i veure si entre un grup vacunat i un grup no vacunat hi ha una diferència. Això és molt costós i has de garantir que durant tot aquest temps les persones reben tota la informació necessària per evitar la infecció, ja que tu no has de provocar que s’infecti. Per altra banda, una vacuna terapèutica és més fàcil perquè agafes població ja infectada i és més fàcil veure els efectes. Són camins totalment diferents.
Hi ha algun exemple de virus en què la recerca sobre el VIH pugui emmirallar-se?
És difícil perquè el VIH és un virus que s’integra al genoma i per tant és molt difícil eliminar les cèl·lules que ja s’han infectat. Això ho diferencia per exemple del virus de l’Hepatitis C. Hi està havent molta recerca en teràpia gènica. El que sí que tenim són exemples d’infeccions de virus durant la infantesa que en la majoria de casos no produeixen malalties, d’aquests podem aprendre coses sobre com interacciona el nostre sistema immunitari amb els virus. Jo crec que amb el camp que més s’assembla és amb el càncer pel que fa a desenvolupament de mesures terapèutiques perquè al final el càncer són cèl·lules que comença a fer una producció anòmala i que el nostre sistema immunitari hauria de ser capaç d’eliminar. A nivell de VIH passa el mateix, el nostre sistema immunitari es col·lapsa i no pot fer-hi front.
Tornem a Espanya. Aquesta mateixa setmana hem conegut els resultats d’un informe del Centre Europeu de Control i Prevenció de Malalties (ECDC). La taxa de contagis el 2015 està per damunt de la mitjana de la UE. En comparació a altres països europeus, s’estan fent els deures?
En recerca estem molt bé i aquest centre és un exemple, som punters en recerca del VIH. Per una banda fem una assistència multidisciplinar als pacients i per altra banda tenim recerca en moltes àrees de coneixement del VIH: vacunes, microbioma, resistències, envelliment, etc. Ara bé, com a societat i a nivell d’estratègies públiques de prevenció estem molt enrere. Estem tardant a implementar les noves estratègies de prevenció, de Prep. Aquí l’epidèmia està impactant en un col·lectiu molt gran i tenim una estratègia eficaç, que és prendre aquests tipus de medicaments i s’està trigant massa a implementar.
En els països on ja s’està administrant aquest tractament quins resultats està donant?
Tenim exemples com ara a San Francisco on s’ha vist una clara reducció de noves infeccions. Hi ha múltiples assajos clínics que han demostrat la seva eficàcia. Tenim les guies americanes i europees que recomanen que s’implementi, és una qüestió política decidir qui ho fa i qui ho paga. Ara bé, l’argument econòmic és molt arriscat perquè a la societat ens costa molt més una persona infectada, evidentment per l’impacte per a la salut d’aquesta persona però també perquè el cost del maneig clínic al llarg de tota la vida és incalculable. Sempre serà cost-eficaç prevenir una infecció, amb una vacuna o amb una pastilla. I la Prep en aquest cas s’ha demostrat que és cost eficaç, és una qüestió de voluntat política. I com més triguem a fer-ho noves infeccions que tenim.
