El deteriorament del fetge i la conseqüent afectació de les seves funcions pot ser causat per l’acumulació anòmala de greix en aquest òrgan vital. És el que es coneix com a Esteatosi Hepàtica No Alcohòlica (EHNA), o malaltia del fetge gras, una patologia que afecta el 25% de la població, a nivell mundial. L’absència de simptomatologia, fins que la seva afectació no està molt evolucionada, fa que només la seva detecció precoç pugui contribuir a frenar el mal funcionament del fetge i evitar trasplantaments o fins i tot la mort, donat que la cirrosi (deteriorament per lesió crònica) i un augment del risc de patir un càncer són conseqüències del cúmul de greix.
En alguns països, l’EHNA és una de les principals causes de trasplantament hepàtic, i el fet que una de cada quatre persones estiguin acumulant greix al fetge fa predir un augment futur de la necessitat de transplantament.
Ara, un estudi liderat des de l’Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili (IISPV), de Tarragona, ha descobert un nou biomarcador la presència del qual a la sang d’un pacient pot ajudar a predir més fàcilment la malaltia del fetge gras no alcohòlic. El biomarcador descrit, concretament, és l’anomenat succinat, “un metabòlit, una molècula que les nostres cèl·lules produeixen de manera natural i que, entre altres funcions serveix per obtenir energia, però també per a regular molts processos fisiològics ”, explica la Sonia Fernández-Veledo, investigadora de l’equip que ha fet la troballa i responsable del grup d’investigació en diabetis i malalties metabòliques (DIAMET) de l’IISPV. És un equip multidisciplinar referent internacional en la recerca del paper del succinat en les malalties metabòliques, com la diabetis i l’obesitat. Fa deu anys que estudien el comportament metabòlic d’aquest metabòlit que, a banda de procurar energia, també van descobrir que pot actuar fora de les cèl·lules com si fos una hormona que fa d’enllaç d’informació. El 2004 es va identificar el receptor del succinat i, d’aquesta manera, es va descobrir que pot actuar com a hormona.
Ara bé, en determinades malalties metabòliques, el succinat està present en massa quantia i a més es troba alterat. “Ja se sabia que moltes malalties inflamatòries s’associen a l’augment d’aquest metabòlit a la sang, però es coneixia la font o l’origen i nosaltres vam identificar que les en persones amb obesitat això passa i que la font d’on ve és principalment de l’alteració de la microbiota en aquests pacients. I recentment hem vist també que aquest metabòlit, a través del seu receptor en les cèl·lules del greix, regula la sacietat després d’una ingesta. I que això té relació amb l’obesitat i la diabetis II perquè en pacients amb aquestes malalties metabòliques, el succinat està alterat”, diu la investigadora.
Ara amb aquest darrer treball d’investigació, el grup DIAMET mou el seu focus d’anàlisi cap a una malaltia molt prevalent i associada també a l’obesitat, que és la malaltia del fetge gras no alcohòlic.
El fet que el succinat pugui ser identificat en sang, el fa esdevenir diana d’observació en analítiques per detectar la presència o tendència d’un pacient a patir la malaltia del fetge gras d’una manera no invasiva per confirmar-ne el seu diagnòstic. Si cal fer igualment una biòpsia en fases posteriors ja es faria només en els casos amb més seguretat de la malaltia.
Una altra descoberta
Aquest estudi també ha permès descobrir una nova funció del succinat i, concretament, del seu receptor SUCNR1 com a mecanisme protector de les cèl·lules hepàtiques, que és la de prevenir l’acumulació de lípids a les fases inicials de la malaltia. S’ha vist que el SUCNR1 juga un paper clau no només en etapes més avançades de la malaltia com la fibrosi, com s’havia descrit en estudis previs, sinó també en etapes més inicials. Utilitzant mostres de pacients amb obesitat severa i amb diferents nivells de la malaltia, així com estudis en ratolins i experiments amb cèl·lules, s’ha demostrat per primera vegada que el succinat, a través del seu receptor, té efectes protectors en les principals cèl·lules del fetge, els hepatòcits, ja que evita l’acumulació de greix al fetge. Aquest efecte protector és fonamental a les etapes inicials, però no és suficient en etapes més avançades.
L’estudi ha analitzat els nivells de succinat en sang de pacients amb sospita de patir la malaltia i que presentaven diverses alteracions metabòliques (com l’obesitat) o valors anormals relacionats amb la glucosa, els enzims hepàtics i els lípids. La recerca s’ha dut a terme amb mostres de pacients dels hospitals universitaris Joan XXIII i Sant Joan de Reus de Tarragona, de l’Hospital Universitari Dr. Josep Trueta de Girona i de l’Hospital Clínic Universitari Virgen de la Arrixaca, a Murcia.Els resultats han mostrat que els pacients amb nivells elevats d’aquest metabòlit en sang tenen un major risc de desenvolupar la malaltia del fetge gras.
La investigació liderada per Sonia Fernández-Veledo, juntament amb Victòria Ceperuelo Mallafré i Anna Marsal Beltran, obre noves vies per al desenvolupament de fàrmacs destinats al tractament de la malaltia d’EHNA, fins ara inexistents, o noves dianes terapèutiques. Les investigadores de l’estudi assenyalen la importància d’avançar en el coneixement dels processos moleculars que determinen la progressió de la malaltia i poder així desenvolupar fàrmacs dirigits a cèl·lules específiques.
Aquesta recerca ha comptat amb el suport financer de la Agencia Estatal de Investigación (Ministerio de Ciencia e Innovación), del Instituto de Salud Carlos III, i de la Fundació La Caixa, mitjançant diferents projectes de recerca competitius centrats en l’estudi del paper del succinat i del seu receptor amb relació a malalties metabòliques amb una elevada incidència a la nostra societat, com l’obesitat, la diabetis i el fetge gras, que, tal com afirma Sonia Fernández-Veledo, “s’estan convertint en pandèmies a nivell mundial”. La investigadora puntualitza que la malaltia del fetge gras es dona també en persones amb un pes considerat saludable”. Però la prevalença de la malaltia, situada en promig del 25% poblacional, augmenta molt, fins arribar a entre el 50 i el 70% en persones amb obesitat i diabetis. “El major problema és que com és avança la progressió de la malaltia, més difícil és revertir-la. I el principal problema és que és una malaltia molt silenciosa, que no es manifesta fins que ja està en fase molt avançada”.
Un cop es detecta, tractament d’aquesta malaltia, es recomana pèrdua de pes, amb millores en la dieta, i exercici físic, hi comencen a haver estudis de fàrmacs per a la diabetis i l’obesitat, però cap no ha estat encara acceptat per les agències per al tractament del fetge gras no alcohòlic.
La investigació del succinat és una important contribució en “malalties metabòliques amb gran prevalença i mortalitat molt alta, però de les quals a nivell social es té poca consciència del que representen com a amenaça per a la salut”, assenyala la investigadora de DIAMET. Amb aquest nou biomarcador identificat com a tal en la malaltia del fetge gras, l’objectiu és que, com succeeix en altres malalties, com el càncer, en espera de nous tractaments un cop ja està desenvolupada la malaltia, aconseguir que aquesta sigui detectada de manera precoç esdevé part importantíssima de la seva cura.
La troballa de l’equip d’investigadors de l’IISPV és un primer pas important. Perquè aquest biomarcador sigui introduït amb normalitat de manera generalitzada a la clínica, haurà de passar altres fases, com ara estudis poblacionals més extensos i amb una mostra més heterogènia de participants.
