Just Deploy It!

Etiqueta: immunoteràpia

  • Predir la resposta a la immunoteràpia en pacients oncològics, amb una analítica de sang

    Predir la resposta a la immunoteràpia en pacients oncològics, amb una analítica de sang

    Analitzar l’ADN tumoral circulant (ADNct) mitjançant una plataforma de biòpsia líquida d’alta sensibilitat en el context d’assaigs clínics de fase 1 amb inhibidors de punt de control immunitaris permet als investigadors predir la resposta a la immunoteràpia en pacients amb diversos tipus de càncer. Això és possible gràcies a una tecnologia capaç de detectar fins a 1 molècula d’ADNct mutada entre un milió de molècules d’ADN circulant a la sang del pacient.

    Una cohort de 138 pacients amb tumors metastàtics refractaris de 18 tipus de càncer diferents va rebre de 1 a 3 línies successives de tractament amb fàrmacs d’immunoteràpia en el context d’assajos clínics de fase 1. El senyal del tumor a la sang va ser detectat en el 99% de les mostres de plasma que es van prendre abans de començar el tractament. Els valors més baixos d’ADNct a l’inici es van relacionar amb una supervivència lliure més gran de progressió i una major supervivència general. La reducció primerenca al nivell d’ADNct després de l’inici del tractament es va associar a augments significatius en l’estabilitat de la malaltia i la supervivència. I, finalment, l’eliminació de l’ADNct després de l’inici de la immunoteràpia es va traduir en respostes radiològiques i una millora significativa tant a la supervivència lliure de progressió com a la supervivència general.

    Ha estat un equip d’investigadors del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) qui ha mostrat aquesta utilitat. El Dr. Rodrigo Toledo, cap del Grup de Biomarcadors i Dinàmica Clonal del VHIO i coordinador del grup de treball en biòpsia líquida del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa Càncer (CIBERONC), la va presentar a la reunió anual de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) celebrada del 31 de maig al 4 de juny a Chicago.

    L’estudi s’ha realitzat en col·laboració amb la Unitat de Investigació en Teràpies Moleculars UITM-CaixaResearch i el Grup de Desenvolupament Clínic Precoç de Fàrmacs del VHIO, dirigits per la Dra. Elena Garralda, amb el suport de la Fundació “la Caixa”. Segons explica la Dra. Garralda, que és investigadora co-coordinadora de l’estudi i directora de la Unitat de Recerca en Teràpies Moleculars UITM-CaixaResearch del VHIO, “la informació que ens proporciona la biòpsia líquida ultrasensible ens podria permetre predir si el tractament que estem estudiant representa beneficis clínics per al pacient abans de poder objectivar-ho radiològiques a través dels criteris establerts per avaluar la resposta en assaigs clínics fase 1”.

    La doctora Elena Garralda i el doctor Rodrigo Toledo, investigadors i responsables de l’estudi.

    “Aquesta anticipació pot ser crucial per prendre les decisions clíniques més adequades per als nostres pacients. Ser capaços de valorar en poc temps si és convenient que continuï participant a l’assaig clínic o, si, per contra, hem de proposar una nova estratègia terapèutica”.

    Biòpsia líquida ultrasensible

    Com que es tracta d’una tècnica no invasiva, l’anàlisi de l’ADNct abans del tractament i de manera seriada durant el transcurs de la malaltia ens permet conèixer els canvis genètics que tenen lloc al tumor i comprendre’n millor l’evolució.

    “Tot i això” explica el Dr. Rodrigo Toledo, co-coordinador i presentador de l’estudi, i cap del Grup de Biomarcadors i Dinàmica Clonal del VHIO, “una de les limitacions de les tècniques de biòpsia líquida és la sensibilitat. En aquest projecte, utilitzem una tècnica de biòpsia líquida basada en la seqüenciació del genoma complet del tumor del pacient que permet detectar i monitoritzar milers de mutacions específiques del tumor de cada pacient a la seva sang”.

    «Es tracta d’una tècnica ultrasensible que ens va permetre detectar el senyal del tumor en mostres de sang recollides de forma seriada, abans i durant el tractament amb la immunoteràpia, i aconseguim identificar patrons específics que es van correlacionar amb la resposta o resistència al tractament».

    «L’estudi que presentem a ASCO demostra el potencial de la biòpsia líquida per predir el pronòstic i la resposta a tractament amb immunoteràpia en pacients amb diversos tipus de tumors en estadis avançats», afirma Toledo.

    La importància dels inhibidors de punt de control immunitari

    En condicions normals, el sistema immunitari compta amb proteïnes conegudes com a punts de control immunitari que serveixen per evitar que les cèl·lules T ataquin les cèl·lules sanes pròpies. Les cèl·lules tumorals aprofiten aquest sistema de control per escapar del sistema immune i créixer.

    “Les últimes dècades la irrupció de fàrmacs inhibidors del punt de control immunitari ha suposat un canvi de paradigma en el tractament de càncer. Aquests fàrmacs bloquegen els punts de control immunitaris de manera que les cèl·lules T poden reconèixer les cèl·lules tumorals com a estranyes i destruir-les”, explica la Dra. Elena Garralda. Tot i així, molts pacients no responen i la investigació de nous fàrmacs que actuïn sobre el sistema immunitari no ha parat de créixer en els darrers anys, cosa que està reflectida en el gran nombre d’assajos clínics en fase primerenca d’aquest tipus de tractaments.

    En el context d’assajos clínics de fases primerenques de nous fàrmacs inhibidors de punt de control immunitari o noves combinacions de fàrmacs, cal determinar en el menor temps possible quins pacients presentaran un benefici clínic amb aquesta teràpia. «En aquest sentit, analitzar a través de biòpsia líquida l’ADNct a la sang per seguir l’evolució del tumor ens pot ajudar a prendre les decisions clíniques més adequades a cada pacient» conclou.

  • Barcelona prepara el primer assaig clínic d’una nova teràpia cel·lular contra infeccions fúngiques

    Pacients en el procés de tractament d’una leucèmia, o algun altre tipus de càncer, que han rebut un trasplantament de medul·la òssia o estan ingressades en una UCI compten amb molt poques defenses al seu cos per a poder lluitar contra infeccions. Una d’aquestes infeccions que causa una mortalitat que pot arribar a superar el 70% en aquests pacients són les infeccions fúngiques invasores. En els darrers anys hi ha hagut un augment d’aquestes infeccions per fongs emergents, i que sovint són multi-resistents als antifúngics actualment disponibles, que a més presenten un elevat cost i una important toxicitat associada.

    Ho expliquen els investigadors del Clínic-IDIBAPS i de la UB que han creat un receptor limfocitari conegut per la seva elevada afinitat de reconeixement de beta-glucans, una estructura molecular que forma part de les parets de totes les espècies fúngiques, inclosos els ceps multi-resistents als antifúngics. La fase de prova de concepte i pre-clínica d’aquest nou receptor (CAR-NK) l’han desenvolupada els científics de l’IDIBAPS Francisco Lozano i María Velasco de Andrés.

    Ara, l’assaig clínic de validació es farà de forma íntegra a l’Hospital Clínic Barcelona, avaluarà la seguretat i la potencial eficàcia d’aquesta teràpia en 10 pacients amb infecció fúngica refractària a la teràpia convencional. S’espera que a finals del pròxim any es puguin tenir ja els resultats.

    Els científics de l’IDIBAPS María Velasco de Andrés i Francisco Lozano.

    Segons explica el Dr. Francisco Lozano –participant en aquest assaig de l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) i professor del Departament de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (UB)– “els fongs invasius són a tot arreu, a l’ambient, la terra, la pols… i normalment tots estem en contacte amb ells”. Però, afortunadament, tal com també diu, “aquest contacte no es tradueix en infeccions en una persona amb el sistema immunitari que funciona correctament, excepte les micosis cutànies, que sí que són infeccions produïdes per aquests fongs, però que són molt lleus”. També “la candidiasi vaginal és una infecció causada per un fong invasiu”, afirma una de les altres investigadores participants en l’assaig de la nova immunoteràpia contra infeccions fúngiques, María Velasco.

    En el cas dels pacients immunodeprimits, als quals no els funciona bé el sistema immunitari, els fongs, que tenen capacitat de travessar barreres naturals, poden arribar a envair ràpidament òrgans com el cervell, el pulmó o el ronyó.

    Gràfic que mostra el procès d’aquesta obtenció de cèl·lules defensives.

    El que aconsegueix la teràpia amb cèl·lules NK (natural killers, assassines naturals) és introduir defenses en l’organisme dels pacients que no en tenen. Ho fan modificant al laboratori cèl·lules sanes de donants perquè lluitin en el cos de la persona malalta contra possibles infeccions. La novetat en aquest cas, segons explica el Dr. Lozano, és que les NK s’han reforçat amb un nou receptor que detecta més i millor els fongs per a poder combatre’ls.

    Fins ara, les NK ja han mostrat la seva efectivitat contra infeccions en pacients amb leucèmia. El nou assaig reforça aquest ‘exèrcit’ cel·lular defensiu, ampliant l’espectre de possibles infeccions contra les quals lluitar. A més, segons el Dr. Lozano, “l’avantatge d’aquesta nova teràpia és que funcionaria davant de qualsevol fong, perquè tots tenen en la seva composició una molècula que és el que el nostre receptor detecta, siguin resistents o no als antifúngics. Seria, doncs, una teràpia universal perquè els actuals antibiòtics són selectius enfront d’uns o altres fongs”.

    En un moment en què les infeccions bacterianes topen amb el gran hàndicap de la resistència als antibiòtics, la manca d’efectes secundaris i la universalitat d’aquesta teràpia ofereix un ventall de cura molt esperançador.

  • Més esperança de vida per a pacients amb càncer de coll d’úter metastàsic

    En el càncer, les cèl·lules tumorals, no només destrueixen altres cèl·lules en la lluita que desencadena la malaltia, sinó que en molts casos amaguen la seva malícia, enganyant així el sistema immunitari, on hi ha la defensa del nostre organisme per a combatre-les com a agents estranys. Una proteïna, de nom PDL1, en cèl·lules canceroses, pot evitar la destrucció d’aquestes cèl·lules dolentes amb aquest camuflatge que enganya. I, com que evitar la destrucció i, per tant, la proliferació de les cèl·lules tumorals és part del tractament mèdic i un dels fronts oberts de la comunitat científica que investiga en oncologia l’origen, causes i maneres del desenvolupament tumoral, trobar mecanismes per evitar l’engany del sistema immunitari és una de les dianes d’estudi.

    Recentment, i tal com s’ha fet ressò a la revista científica The Lancet, un assaig clínic internacional liderat des de Barcelona ha mostrat un augment de la supervivència de pacients amb càncer de coll d’úter metastàsic al tractament estàndard de les quals s’ha afegit un inhibidor del punt de control de PDL1, perquè no puguin ser passades per alt les cèl·lules canceroses.

    “Ha estat un estudi aleatoritzat que va incloure 410 pacients d’Europa, Estats Units i Japó, totes amb càncer de cèrvix metastàsic recurrent, no candidates a cap tractament local, ni radioteràpia ni cirurgia, i es dividien a l’atzar en dos grups. Se’ls va fer un seguiment de trenta-cinc mesos. Unes seguien el tractament estàndard i les altres, l’experimental, mantenint els mateixos fàrmacs de l’estàndard, però afegint-hi un agent d’immunoteràpia, l’inhibidor del punt de control de PDL1”, explica la doctora Ana Oaknin, investigadora principal i primera autora d’aquest estudi.

    Ana Oakin

    Els resultats mostren una mitjana de supervivència general de 32,1 mesos en pacients que van rebre l’inhibidor del punt de control de PDL1 (atezolizumab) més bevacizumab i quimioteràpia, enfront dels 22,8 mesos en pacients que van rebre l’opció estàndard de tractament, bevacizumab més quimioteràpia. “Són resultats molt satisfactoris, per la supervivència lliure de progressió, aconseguida, és a dir, el temps que triga la pacient a que la malaltia pugui tornar a créixer. I també creix la supervivència global. Hem vist com l’ús de la immunoteràpia perllonga de forma significativa la supervivència global. Al cap de dos anys, amb el tractament convencional, només el 49% de les pacients eren vives, mentre que afegint la immunoteràpia, als dos anys eren el 61% de les pacients les que sobrevivien. D’aquesta manera, disminueix un 32% el risc que la pacient pugui morir per la malaltia.

    Ara, el següent pas -explica la Dra. Oaknin- “és aconseguir que aquest tractament el puguin rebre totes les pacients”. Per això, ha de ser aprovat per les agències reguladores, tant l’europea com la nord-americana, i en això treballen, segons diu la investigadora principal de l’assaig. “Tant de bo l’any 2024 puguem comptar amb aquest tractament per a totes les pacients que siguin candidates a ell”.

    Les pacients amb càncer de coll uterí metastàtic, recurrent o persistent no susceptible de ser tractades amb cirurgia o radioteràpia, tenen un pronòstic molt pobre.

  • Un nou model basat en la intel·ligència artificial podria ajudar a predir la resposta a la immunoteràpia de determinats pacients

    Un dels reptes actuals en l’oncologia és identificar quins pacients de càncer responen a la immunoteràpia. Els marcadors que existeixen actualment són imperfectes i amb resultats variables depenent del tipus de tumor. En aquest sentit, investigadors del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia, amb l’impuls de la Fundació “la Caixa”, han comprovat en pacients amb tumors avançats que una nova eina no invasiva, basada en la radiòmica i en l’ús de la intel·ligència artificial, pot ajudar a predir la resposta al tractament amb immunoteràpia en els pacients. L’equip, dirigit per a Dra. Raquel Pérez-López, investigadora principal del Grup de Radiòmica del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), ha publicat els resultats de l’estudi a la revista Radiology.

    L’equip d’investigadors ha pogut constatar com l’ús de la radiòmica i la intel·ligència artificial en pacients amb tumors sòlids avançats aconseguia predir la resposta als tractaments amb fàrmacs immunoteràpics anti-PD-1 i PD-L1 amb una gran sensibilitat. «Vam poder veure que en els pacients amb càncer de bufeta aquesta sensibilitat era del 85% i en els de càncer de pulmó del 76%. La sensibilitat moderadament alta d’aquesta prova indica un potencial per identificar millor els pacients que poden beneficiar-se de la immunoteràpia i, per tant, en els quals aquest tractament pot tenir prioritat davant d’altres», explica la investigadora del VHIO.

    La nova eina desenvolupada es basa en l’anàlisi de les imatges del tumor obtingudes per mitjà d’una tomografia computada (TAC) abans d’iniciar el tractament. A través de models d’intel·ligència artificial, es poden establir associacions entre la imatge i perfils moleculars relacionats amb la resposta immunitària. «La quantitat d’informació que es pot extreure mitjançant la intel·ligència artificial de les imatges d’un TAC és infinitament més gran que la que es pot extreure només amb l’observació d’un expert», comenta Pérez-López, qui afegeix que aquesta eina «permet fer un seguiment més adequat de l’evolució del tumor i del tractament al llarg del temps i, a més, facilita d’avaluació del tumor en la seva totalitat, no només en els punts de biòpsia».

    La recerca del futur

    Els avenços en medicina personalitzada estan basats en la caracterització molecular basada en la genòmica i la proteòmica. No obstant això, per poder realitzar aquestes anàlisis cal prendre mostres de teixit mitjançant biòpsies o cirurgies invasives, fet que suposa una limitació, a més de no oferir una visió general del tumor.

    «La radiòmica ens ofereix una nova manera d’analitzar els pacients que supera aquestes dificultats, ja que es tracta d’una eina no invasiva que ens ofereix una vista completa del tumor, i que fa possible a més un monitoratge de l’evolució de la malaltia. L’anàlisi de les imatges té un gran potencial que encara no s’ha explorat gaire», conclou la Dra. Raquel Pérez-López, i comenta que malgrat els prometedors resultats de la investigació que ara es publiquen continuen fent falta més estudis en tipus concrets de tumors i a mesura que sorgeixin noves immunoteràpies.

    «Mitjançant l’anàlisi computacional, les imatges es processen obtenint dades sobre el tumor impossibles de percebre i analitzar per l’ull humà. Així, podem integrar tota aquesta informació amagada amb aquest models intentant millorar el coneixement del càncer i el tractament dels nostres pacients. Aquest serà el futur», conclou la Pérez-López.

  • La immunoteràpia que ve

    “Ha vingut per quedar-se”. Ho diu Josep Tabernero, director del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) i referent internacional en la lluita contra el càncer. Parla de la immunoteràpia, dels tractaments basats en l’enfortiment del sistema immunitari, com a mètode per a combatre tant l’aparició d’un tumor com la seva disseminació a altres òrgans, les tan temudes metàstasis, la principal causa de mort per càncer.

    Tot i que la idea de reforçar el sistema natural de defenses per a fer front a la malaltia no és gens nova, la possibilitat de fer-la efectiva contra processos tumorals és molt recent. Tant, que amb prou feina té cinc anys de reconeixement públic. “En els darrers anys ha canviat el coneixement”, explica Tabernero. El que vol dir és que fins fa relativament poc, prop de deu anys, no es va començar entendre de veritat com funcionen alguns dels mecanismes bàsics que regulen el sistema immunitari i fan que el nostre sistema de defenses sigui eficaç o, més interessant encara, per què falla.

    Aquest coneixement aplicat al complexíssim món del càncer s’està traduint, ara sí, gairebé més d’un segle més tard que fos definit empíricament, en medicaments que tot i la seva joventut estan mostrant “respostes espectaculars”. Melanoma, càncer de pulmó i algunes formes de càncer de ronyó que ara responen quan abans no ho feien, són els protagonistes més esperançadors d’aquesta nova tongada de fàrmacs.

    En tots aquests casos, i altres que estan en estudi, el punt de sortida és el mateix, potenciar el sistema immunològic perquè siguin les pròpies cèl·lules de l’organisme les que facin front al tumor. I s’ha començat pel que els experts anomenen “tumors calents”, més o menys el 25% del total. Són aquells on s’hi ha detectat “infiltració immune”, explica el director del VHIO.

    L’explicació d’aquest fenomen és relativament simple. En alguns tumors passa que hi ha cèl·lules del sistema immunològic, com ara els limfòcits o “moltes altres”, diu Tabernero. No obstant, aquestes cèl·lules estan com adormides, “bloquejades per substàncies que segrega el propi tumor”. Els medicaments fins ara aprovats per les autoritats sanitàries als Estats Units i també a Europa el que fan és inhibir aquestes substàncies, de manera que les cèl·lules del sistema immunològic “fan la seva feina”, que no és altra cosa que reconèixer les cèl·lules canceroses i eliminar-les.

    I ho fan prou bé, pel que assenyala Tabernero, actual president d’ESMO, la Societat Europea d’Oncologia Mèdica que recentment ha celebrat el seu congrés a Madrid. Cada cop s’entén millor com evitar l’acció dels tumors sobre les cèl·lules immunes i, en paral·lel, es busquen fórmules per a reforçar la seva acció. Bàsicament, a partir de la combinació de dos més fàrmacs. D’aquesta manera es reforça l’acció de limfòcits i altres cèl·lules del sistema immune i s’ataquen aquelles cèl·lules canceroses que se n’haguessin escapat. I també, molt important, es mira d’eliminar aquelles que han generat resistència, és a dir, les que han desenvolupat algun mecanisme alternatiu per a evitar l’acció dels fàrmacs.

    I què passa amb la resta dels tumors, que són la majoria? “Per als tumors ‘freds’ s’estan buscant fórmules per despertar el sistema immune”, respon. En aquest cas, les cèl·lules del sistema de defensa no es troben en el tumor. L’estratègia, altre cop, és simple: fer que hi siguin. Aconseguir-ho, explica Tabernero, és una altra cosa ben diferent i es trigarà temps encara, anys amb tota seguretat.

    Però pel que s’ha vist a ESMO, i també pel que es va veure al congrés de l’ASCO, el seu germà gran, als Estats Units, podria ser que l’horitzó no fos tan llunyà com aparenta. Diverses recerques, entre les quals vàries de desenvolupades al VHIO, estan fent evident que és possible que les cèl·lules immunològiques envaeixin els tumors i matin les cèl·lules canceroses.

    Dit d’una altra manera, es tracta de “provocar, d’una manera artificial, que els limfòcits envaeixin el tumor”. El com és força complex. Al VHIO s’està assajant amb anticossos que es lliguen a un receptor de les cèl·lules tumorals i per l’altra banda a limfòcits T. Amb aquest mecanisme s’atrauen a dins del tumor. “Hi ha una evidència interessant”, assenyala. És a dir, hi ha proves de què aquesta via podria ser bona. Centenars d’estudis a tot el món van en la mateixa línia o en d’altres de similars. Entre elles, el desenvolupament de vacunes preventives perquè un tumor no reaparegui després de la seva extirpació.

    Tot plegat, no obstant, és tot just la “punta de l’iceberg”. “Les cèl·lules malignes no són gens tontes”, puntualitza el director del VHIO. Per això costa tant d’atacar-les amb èxit i apareixen les resistències als fàrmacs. I precisament per aquest motiu insisteix en la necessitat de combinar diferents estratègies per a combatre el càncer.

    “Amb el temps aconseguirem que el cent per cent dels tumors responguin a la immunoteràpia”, però amb això no n’hi haurà prou. Caldrà fomentar encara més estils de vida saludables com a la millor eina preventiva i, en paral·lel, avançar en el que es coneix com a medicina de precisió, la forma avançada de la medicina personalitzada. Bé sigui “vinculada a alteracions que puguin tenir les cèl·lules malignes”, és a dir, buscant i atacant les debilitats de les cèl·lules canceroses, o “caracteritzant quines són les cèl·lules pròpies del malalt que actuen contra la malaltia”. Per exemple, les cèl·lules immunes.