Un estudi internacional publicat a la revista Cell ha descrit 109 variants genètiques relacionades amb vuit patologies psiquiàtriques en un conjunt de prop de 230.000 pacients d’arreu del món. La recerca —la més ambiciosa i detallada publicada fins ara sobre genètica de trastorns psiquiàtrics— inclou l’autisme, el trastorn per dèficit d’atenció amb hiperactivitat (TDAH), l’esquizofrènia, el trastorn bipolar, la depressió, el trastorn obsessivocompulsiu, l’anorèxia i la síndrome de Tourette.
En el treball hi han participat els investigadors Bru Cormand i Raquel Rabionet, de la Facultat de Biologia i de l’Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona, l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu i el CIBER de Malalties Rares, i Marta Ribasés, Josep Antoni Ramos-Quiroga i altres membres del Grup de Recerca en Psiquiatria, Salut Mental i Addiccions del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) i del CIBER de Salut Mental.
Impulsat pel Consorci de Genòmica Psiquiàtrica (PGC), la plataforma internacional més ambiciosa sobre la genètica de les patologies psiquiàtriques, l’estudi ha estat liderat per Jordan W. Smoller de la Universitat de Harvard. Més enllà d’elaborar una llista de possibles factors genètics de predisposició o resiliència a les patologies, la recerca determina quins factors de risc comparteixen els diferents trastorns psiquiàtrics i en perfila el mapa genètic, poc conegut fins ara.
Una nova perspectiva genètica sobre les malalties psiquiàtriques
Un 25 % de la població mundial està afectada per algun tipus de trastorn psiquiàtric que pot alterar la capacitat intel·lectual, la conducta, l’afectivitat i les relacions socials de les persones. El nou estudi —basat en 230.000 pacients i 500.000 controls— analitza la base genètica compartida de vuit patologies psiquiàtriques i defineix tres grups de trastorns genèticament afins: els que responen a comportaments compulsius (anorèxia nerviosa, trastorn obsessivocompulsiu, síndrome de Tourette), els trastorns d’humor i psicòtics (trastorn bipolar, depressió major i esquizofrènia) i els trastorns del neurodesenvolupament d’inici precoç (trastorn de l’espectre autista, TDAH i síndrome de Tourette). En aquest context, el grup del VHIR ha participat en la recerca amb una mostra de 500 persones adultes amb TDAH i 400 controls sans.
«Els trastorns classificats dins d’un mateix grup tenen tendència a compartir més factors genètics de risc entre ells que amb els altres grups. A més, també comprovem que aquestes agrupacions basades en criteris genètics concorden amb la clínica de les patologies», detalla Bru Cormand, catedràtic del Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística i cap del Grup de Recerca de Neurogenètica a la UB.
«Ara bé, el nou treball no fa èmfasi en els gens compartits pels membres d’un mateix grup, sinó en els gens compartits pel màxim nombre de trastorns», continua Cormand. És a dir, aquells factors que d’alguna manera donarien lloc a un cervell «sensible», més propens a patir qualsevol trastorn psiquiàtric. «Que acabés sent un o altre trastorn dependria de factors genètics més específics, sense oblidar els factors ambientals», remarca l’expert.
És ben conegut que molts trastorns psiquiàtrics presenten comorbiditats, és a dir, tendeixen a manifestar-se junts en els pacients, i de vegades de manera seqüencial. Així, és força probable que un pacient presenti més d’un trastorn, i no només un, al llarg de la vida.
Segons els resultats del treball, un dels factors relacionats amb el desenvolupament del sistema nerviós està present en la genètica dels vuit trastorns estudiats. Al seu torn, el gen RBFOX1, que regula el procés de tall i unió de material genètic (splicing) de molts gens, està implicat en set dels vuit trastorns. També s’ha vist, per exemple, que el TDAH i la depressió comparteixen un 44 % dels factors genètics de risc que són freqüents en la població general. I en el cas de l’esquizofrènia i del trastorn bipolar, la xifra arriba al 70 %. Segons Josep Antoni Ramos-Quiroga, «aquests resultats ajuden molt les persones amb TDAH a entendre millor el trastorn i per què poden patir depressions amb més freqüència. D’altra banda, és una nova demostració científica de la persistència del TDAH al llarg de la vida, fins i tot en persones adultes. Esperem que tot plegat ajudi a reduir l’estigma social al voltant del TDAH i de la resta de trastorns mentals».
«Ara sabem que aquestes coocurrències de trastorns psiquiàtrics tenen, en part, una base genètica. Per tant, en el cas d’una persona afectada per TDAH, podem arribar a estimar el risc genètic que desenvolupi altres trastorns que encara no pateix —per exemple, l’addicció a drogues—, i així prendre mesures preventives si el risc és elevat. No obstant això, aquestes prediccions són de caràcter probabilístic i no hi ha certeses», apunta el catedràtic Bru Cormand.
Quan s’expressen els factors de risc en els trastorns psiquiàtrics?
Més enllà de la genòmica, el treball s’endinsa en l’anàlisi d’aspectes funcionals de les variants genètiques de risc: per exemple, el seu impacte sobre l’expressió gènica en l’espai (en quins òrgans, regions específiques del cervell, teixits o fins i tot cèl·lules s’expressen els gens) i en el temps (en quina fase del desenvolupament o de la trajectòria vital de l’individu s’activen). A més, també s’analitza el genoma a escala tridimensional per detectar possibles relacions entre variants genètiques de risc i gens distants.
Una de les descobertes més rellevants de l’estudi revela que els gens que són factors de risc per a més d’un trastorn —gens amb efectes pleotròpics— solen expressar-se més durant el segon trimestre de l’embaràs, tot coincidint amb un moment que és decisiu en el desenvolupament del sistema nerviós.
Curiosament, algunes variacions genètiques poden actuar com un factor de risc genètic en un trastorn determinat però en altres casos tenen un efecte protector. Tal com detalla la professora Raquel Rabionet, «en l’estudi s’han identificat onze regions del genoma en què els efectes són contraris en diferents parelles de trastorns; és a dir, protecció en un cas, susceptibilitat en l’altre. Això podria tenir sentit en alguns casos en què hi ha una variant genètica amb efectes contraris en TDAH —trastorn que sovint va associat a obesitat— i anorèxia.
«No obstant això —apunta Rabionet—, en el cas de trastorns del neurodesenvolupament com l’autisme i l’esquizofrènia, s’han descrit variants genètiques amb efectes oposats i també d’altres que operen en la mateixa direcció. Tot això ens indica que les relacions entre els gens implicats en els trastorns psiquiàtrics són molt més complexes del que imaginàvem i encara estem lluny de poder resoldre aquest puzle».
Herència genètica versus factors ambientals
Els canvis en un únic nucleòtid de l’ADN —els polimorfismes de nucleòtids simples (SNP)— podrien explicar menys d’un terç de la base genètica relacionada amb aquestes patologies. Els altres dos terços poden correspondre a altres tipus d’alteracions genètiques, com ara les variants rares, que no són tan freqüents en el genoma humà.
«Els trastorns psiquiàtrics tenen un origen multifactorial», apunten els experts. «Per exemple, gràcies als estudis en bessons sabem que el TDAH té una càrrega genètica de prop del 75 %, mentre que el 25 % restant s’explicaria per l’impacte de factors ambientals (experiències traumàtiques en la infantesa, exposició a toxines, etc.)».
«Aquest panorama es podria estendre a la resta de trastorns psiquiàtrics que hem estudiat, en què la contribució de la genètica és generalment superior al 50 % i els SNP explicarien sempre menys de la meitat d’aquest percentatge. És a dir, els SNP tenen un pes important, però encara hi ha molts altres factors per explorar», detallen Cormand i Rabionet, que en el marc del treball han abordat l’estudi dels pacients diagnosticats amb TDAH, anorèxia i trastorn obsessivocompulsiu en hospitals a Catalunya.
Explorant noves fronteres de la genètica humana
L’estudi publicat a la revista Cell amplia l’horitzó de coneixements d’un estudi anterior (Nature Genetics, 2013), impulsat també pel Consorci de Genòmica Psiquiàtrica sobre una base de 32.000 pacients i 46.000 controls i només cinc trastorns (autisme, TDAH, esquizofrènia, trastorn bipolar i depressió). Les conclusions del nou article superen les del treball anterior, que analitzava de manera global la base genètica compartida per les patologies però no assenyalava encara gens concrets.
En el futur, una de les prioritats del Consorci de Genòmica Psiquiàtrica és completar el paisatge genètic dels trastorns mentals mitjançant l’anàlisi d’altres variacions genètiques, per exemple les variacions del nombre de còpies o CNV, que afecten segments llargs de l’ADN. Des de la perspectiva de l’epigenètica —en especial, la metilació de l’ADN—, també es vol analitzar les interaccions entre gens i ambient, que poden ser decisives en psiquiatria.
«També serà important entendre com les alteracions genètiques es tradueixen en el fenotip; és a dir, en la malaltia, i això implica estudiar en detall la funció de gens concrets assenyalats pels estudis genòmics (amb models animals o cel·lulars). En qualsevol cas, l’objectiu final serà sempre utilitzar la genètica per millorar i personalitzar el diagnòstic, el pronòstic i la teràpia d’aquestes patologies tan prevalents i, tot sovint, tan incapacitants per a les persones que les pateixen», clouen Bru Cormand i Raquel Rabionet.