Després d’unes poques dècades d’intens escrutini científic de les possibilitats terapèutiques relacionades amb el microbioma i els probiòtics, pràcticament no hi ha malaltia aliena a aquest prometedor camp d’investigació. Per la seva banda, els mitjans de comunicació han acollit amb les mans obertes als «microbis amics». I les xarxes socials i tota mena de pàgines web són avui camp abonat d’ideologies, presumpcions i missatges falsos o exagerats sobre els seus beneficis per a la salut. Potser el terme «probiòtic» hagi propiciat aquesta escalada d’exageracions (no vindria malament un estudi sobre les expectatives de salut associades a la semàntica d’algunes substàncies, com les vitamines i els probiòtics). Però la veritat és que bona part d’aquesta retòrica invoca el nom de la ciència ignorant l’evidència científica, molt limitada en aquest camp.
Encara que el focus està posat en les malalties intestinals (diarrea, malaltia inflamatòria intestinal, fetge gras, etc.), la panòplia de problemes de salut relacionats amb el microbioma i els probiòtics és amplíssima: obesitat, càncer, diabetis, depressió, aterosclerosi, asma , osteoporosi, autoimmunitat… sense faltar alguns clàssics de la literatura pseudocientífica com l’autisme o l’Alzheimer. En un recent estudi publicat en BMJ Open es van identificar fins a 138 suposats beneficis difosos en la premsa general que es llegeix als Estats Units i al Canadà.
Dels 830 articles analitzats (publicats en 41 diaris: 18 canadencs, 18 nord-americans i 5 britànics), la majoria (62,2%) abordava un sol tema sobre el microbioma i la salut, mentre el 11,8% abastava quatre o més . El tema més freqüent era la salut en general (34,2%), seguit de la salut digestiva (15,2%) i la immunitat (12,7%). A la mostra, gairebé tots els articles (89,2%) que tractaven dels beneficis associats al microbioma informaven a més d’accions que un pot realitzar per aconseguir-los. L’estudi detalla 87 accions, sent les quatre més esmentades prendre algun menjar o beguda (44,9%), prendre probiòtics (21,0%), evitar certs aliments (10,2%) i evitar l’ús d’antibiòtics (6, 6%).
Una troballa rellevant d’aquest treball és que només una mínima part (19%) dels articles de la mostra periodística discutia les limitacions de la ciència sobre el microbioma o les seves aplicacions a la salut. Com era d’esperar, són menys els articles que inclouen informació sobre aquestes limitacions entre els que tracten el microbioma des d’un punt de vista general (15,7%) que entre els que aborden algun aspecte concret (30,0%). Tot i que els articles periodístics esmenten sovint investigacions i citen a científics i professionals de la salut, la representació general de la investigació sobre el microbioma «sembla estar massa simplificada o molt exagerada, i serveix més aviat com a mitjà per promoure i validar les idees i els productes sobre l’estil de vida continguts en els articles», segons els autors d’aquest estudi. També assenyalen amb encert que en gairebé la meitat (46,8%) dels articles en els quals era evident una crítica a la manca d’evidència es presentaves les limitacions com una simple qüestió d’investigació preliminar, el que pot donar peu a pensar que amb el temps acabarà arribant el suport científic.
Si així estan les coses a la premsa, on hi ha un filtre professional per depurar la informació, en el conjunt d’internet i en les xarxes socials estan molt pitjor. Els missatges sobre microbioma i salut són generalment menys ajustats a l’evidència, per més que moltes d’aquestes informacions incloguin referències científiques i suposades cites d’autoritat. La ciència, certament, s’invoca en molts llocs, però aquesta invocació és més una coartada o un reclam per a «vendre» uns beneficis que, excepte en comptats casos, estan lluny d’haver estat provats.
El biòleg molecular Eugenio Santos (Salamanca, 1953) va marcar a principis dels vuitanta dos grans fites en el coneixement de l’origen del càncer. Mentre treballava en un laboratori als Estats Units al costat de Mariano Barbacid, va aconseguir la clonació del primer oncogèn humà -un gen que pot generar la malaltia-, l’H-Ras, i la seva activació per una mutació puntual.
Dos anys després va demostrar l’estreta relació de l’oncogèn K-Ras amb el desenvolupament del tumor d’un pacient. El descobriment dels oncogens de la família Ras, presents en el 30% de tumors, va ser un progrés notori per conèixer els mecanismes genètics que els desencadenen i va obrir el camp de l’oncologia molecular.
L’any 2000, ja de tornada a Espanya, va aconseguir un altre objectiu: posar en marxa un centre de recerca oncològica integral que uneix recerca bàsica, clínica i aplicada. Així va néixer el Centre d’Investigació del Càncer de Salamanca (CIC-CSIC-USAL).
Arribarem algun dia a eliminar el càncer?
El problema del càncer està íntimament lligat amb l’envelliment. S’aconseguirà en algun moment eliminar-lo del tot, i prova d’això és la millora de la supervivència que estem aconseguint cada any d’un 1,5-2% respecte a l’any anterior. Quan vam descobrir els oncogens hi havia un 30% aproximat de supervivència, i ara estem en més del 65%. Aquestes dades són indicatives que algun dia aconseguirem eliminar del tot el càncer. No sabem exactament quan, però ho aconseguirem.
Als anys vuitanta, quan vam descobrir els oncogens, hi havia un 30% aproximat de supervivència i ara estem en més de 65%
L’objectiu és que el càncer arribi a convertir-se només en una malaltia crònica?
Efectivament. De fet, estem immersos en aquest procés. La primera meta és treballar per convertir el càncer en una malaltia crònica. De manera que no morirem de càncer, però sí morirem amb càncer. Un altre objectiu a més llarg termini és la teràpia gènica, és a dir, recuperar els gens que estan modificats o mutats en el càncer. En aquest sentit, cada vegada tenim millors vectors de teràpia gènica i millors tecnologies. La PCR ha estat clau durant molts anys i ara la tecnologia CRISPR és elemental per recórrer aquest camí de correcció de mutacions que persegueix la teràpia gènica.
Ha explicat que les cèl·lules donen tres respostes als senyals que reben de l’exterior: créixer, parar de créixer i especialitzar-se, o morir. Determinats gens regularien cadascuna d’aquestes tres opcions. Es poden entendre els oncogens com acceleradors que queden bloquejats i frens que es trenquen i provoquen que la cèl·lula proliferi sense parar?
S’entenen com les dues coses. Amb els gens del càncer podem fer una similitud amb el fre i l’accelerador d’un cotxe. De la mateixa manera que quan es trenca el fre o es bloqueja l’accelerador podem tenir un accident, quan muten els gens l’accident (seguint aquesta comparativa) seria la malaltia. En els gens supressors i en els protooncogens que generen tumors, uns tenen característiques de fre i altres d’accelerador, i tots dos són elements fonamentals de control en la proliferació cel·lular. Pot fallar el fre, l’accelerador i fins i tot poden fallar els dos, que és el que sol passar en aquesta patologia, i donar lloc a un procés tumoral.
Quins han estat els majors avenços en biologia molecular del càncer dels últims 20 anys?
El primer va ser demostrar, conceptualment, la relació dels gens amb l’origen del càncer. Posteriorment, hi ha hagut avenços tecnològics enormes, principalment d’enginyeria genètica; com la seqüenciació massiva, les PCR, que permeten fer diagnòstics i pronòstics molt potents, i més recentment, per exemple, s’ha desenvolupat la tècnica d’edició genètica CRISPR.
En els últims 20 anys hi ha hagut avenços tecnològics enormes, com la seqüenciació massiva, les PCR, que permeten fer diagnòstics i pronòstics molt potents, i més recentment el desenvolupament de la tècnica d’edició genètica CRISPR.
En què consisteix un fàrmac específic dirigit contra un oncogèn?
Des dels anys noranta hem identificat uns 500 o 600 gens que tenen a veure amb l’inici del càncer. També durant aquests anys diferents laboratoris estan dissenyant molècules dirigides específicament contra cadascun d’aquests gens (fre o accelerador), és el que s’anomena bioteràpies o teràpies dirigides.
Aquest tipus de teràpies només toquen un gen o proteïna específic, l’agent productor del càncer i, en conseqüència, evitem els efectes secundaris nocius en les cèl·lules normals, de la quimioteràpia convencional, que atacava indiscriminadament cèl·lules normals i oncogèniques. Si busquem una analogia, la quimioteràpia convencional era com la bomba atòmica que arrasava tot, mentre que la teràpia dirigida serien míssils dirigits específicament al lloc on s’està originant el tumor.
Convé tenir present, a més, que en un tumor no hi ha un únic gen afectat, sinó diversos. A partir de les teràpies destinades a VIH vam aprendre que una teràpia múltiple evitava l’aparició de resistències. Una cosa semblant passa en el càncer; quan s’apliquen fàrmacs individualment a un pacient, acaben apareixent resistència als tractaments. Per evitar aquesta resposta negativa, el més efectiu és aplicar una teràpia múltiple que ataca diversos gens alhora.
Cèl·lula innata del sistema immune que detecta antígens tumorals. / CIC
És possible que s’aconsegueixin fàrmacs específics per a cada un dels 400 o 500 oncogens que poden mutar per produir càncer?
En això estem. Aquest procés s’està duent a terme amb milers de molècules en diferents laboratoris i empreses en diferents fases de desenvolupament. Des que comencen els primers estudis amb molècules fins que el fàrmac arriba a la pràctica clínica poden passar de deu a quinze anys. I de cada mil que comencen, probablement arribi només un a aquesta etapa final, i tot això implica una inversió de 800 a 1.000 milions de dòlars. Tot i que la majoria dels fàrmacs es queden pel camí, al final cada any s’aproven un o dos fàrmacs nous que tenen una eficàcia efectiva en l’assistència.
Tot i que la majoria dels fàrmacs es queden pel camí, al final cada any s’aproven un o dos nous que tenen una eficàcia efectiva.
El seu descobriment de l’oncogèn H-Ras ja permet la millora de la diagnosi en detectar la mutació molt abans que tingui manifestació clínica. En quin tipus de tumors s’aplica? Es pot aplicar en tractament?
Avui dia s’aplica únicament al diagnòstic precoç i al pronòstic de resposta a noves teràpies. No obstant això, encara no s’ha aconseguit aplicació en el tractament perquè els fàrmacs no han arribat a aquest grau d’eficàcia. Semblava que s’avançava perquè va anar molt bé en models animals. De fet, els ratolins es curaven amb aquests fàrmacs, però lamentablement en humans no tenia aquest efecte. Malgrat aquesta dificultat terapèutica, detectar mutacions de Ras és molt efectiu en diagnòstic precoç, fins i tot en pronòstic. Si es detecta que el pacient té mutacions de gens Ras, es pot saber a priori si aquesta persona respondrà o no a determinats tractaments nous.
Quines són les principals vies per combatre el càncer?
Hi ha tres vies: immunoteràpia, teràpies personalitzades i teràpia gènica. Avui en dia, estem de ple en el desenvolupament de nous fàrmacs. Al principi es pensava que els fàrmacs dirigits eren el present, la immunoteràpia seria el mitjà termini i la teràpia gènica seria el llarg termini. No obstant això, per fortuna, la immunoteràpia ha tingut uns avenços enormes que l’han convertit en l’avui. La teràpia gènica sí que és el futur, i el seu progrés depèn que puguem desenvolupar nous vectors de teràpia gènica que ens permetin arribar a la curació del càncer. Els fàrmacs paren el càncer, mentre que la teràpia gènica elimina la causa, d’aquí l’obstinació per aconseguir a llarg termini aquesta fita.
Els fàrmacs paren el càncer, mentre que la teràpia gènica elimina la causa, d’aquí l’obstinació per aconseguir a llarg termini aquesta fita.
L’investigador Eugenio Santos al seu laboratori del CIC. / CIC
El nou programa marc europeu de R+D+I, ‘Horitzó Europa‘, inclou un eix dedicat al càncer. Com va a impulsar la investigació oncològica a Europa?
L’important és que es doni suport a la investigació oncològica d’excel·lència, seleccionant als millors d’Europa, i permetent la coordinació i interacció entre ells. Seria desitjable crear aquesta xarxa europea, crear alguna cosa semblant al National Cancer Institute americà, traslladant un model provat d’investigació que funciona a Europa.
Quin ha de ser el paper de les empreses en el finançament de la investigació del càncer?
Doncs com als Estats Units, a les empreses els interessa i s’han de coordinar amb la investigació pública. Aquest model podia ser força interessant per a nosaltres. Implicaria que les empreses financessin més la investigació inicial, perquè avui en dia a Europa i Espanya les empreses estan rebent l’aportació dels investigadors per després elles realitzar el desenvolupament.
El Llibre Blanc del CSIC sobre Biomedicina esmenta el desafiament de millorar els índexs de supervivència dels pacients de càncer des del 55% actual al 70% el 2030. És el major repte biomèdic de la dècada?
Sí, jo crec que ho ha estat en les dècades passades, i ho segueix sent avui. A més, és un repte que és possible complir. Gràcies a aquest increment de la supervivència anual i als avenços en investigació, és raonable pensar que s’aconseguirà aquest 70% de supervivents de càncer el 2030.
Malgrat ser encara una malaltia poc coneguda, l’endometriosi afecta entre el 5 i el 10% de les dones en edat reproductiva, el que representa 190 milions de dones arreu del món. Es tracta d’una malaltia inflamatòria, crònica i dependent dels estrògens que causa lesions principalment en els òrgans pelvians.
La malaltia causa, generalment, un intens dolor pelvià exacerbat per la menstruació i la reducció de la fertilitat. Les dones que la pateixen solen tenir, a més,dolor duranti després de lesrelacionssexuals, sagnatsabundantsi/oregulars, trastornsintestinals i urinaris i sensació de cansament o fatiga.
Les opcions actuals de tractament es limiten a procediments quirúrgics invasius per extirpar o destruir lesions i als tractaments hormonals, que poden tenir marcats efectes secundaris no desitjats.
Ara, un nou estudi, liderat per la Universitat d’Oxford, el Baylor College of Medicine, la Universitat de Wisconsin-Madison i Bayer AG ha identificat la causa genètica d’aquesta malaltia que condiciona la qualitat de vida de tantes dones: es tracta d’un gen específic, el NPSR1 que, segons els resultats de l’estudi, augmenta el risc de patir endometriosis.
Per dur a terme la investigació, els resultats de la qual s’han publicat a la revista Science Translational Medicine, s’han elaborat anàlisis genètiques d’humans i macacos rhesus. L’equip d’Oxford, dirigit per la doctora Krina T. Zondervan, havia trobat prèviament un vincle genètic amb l’endometriosi en el cromosoma 7p13-15, en analitzar l’ADN de famílies amb almenys tres dones diagnosticades d’endometriosi. A continuació, els investigadors van analitzar en profunditat la seqüenciació de les famílies amb endometriosi i, finalment, van poder reduir la causa genètica a variants rares en el gen NPSR1.
Una diana farmacològica «prometedora»
Els resultats de l’estudi, a més, revelen una diana farmacològica no hormonal que podria conduir a un nou tractament. Els investigadors van utilitzar un inhibidor del gen NPSR1 per bloquejar la senyalització proteica d’aquest en assaigs cel·lulars i després en models de ratolins. Després d’aquests assaigs, han trobat que aquest tractament provoca la reducció de la inflamació i del dolor abdominal.
L’equip investigador defensa que es tracta d’un avenç important en la recerca de nous tractaments i consideren «prometedora» la diana no hormonal identificada, tot i que remarquen que fan falta encara més estudis en primats no humans.
D’aquí a quatre anys, a Barcelona treballaran 300 investigadors i investigadores dedicats a la recerca en salut. Ho faran des del CaixaResearch Institute, un centre que impulsarà la Fundació La Caixa i que rebrà una inversió de més de 60 milions d’euros.
Així és com ho han anunciat el president de la Fundació, Isidre Fainé i l’alcaldessa de Barcelona, Ada Colau. A conseqüència d’un acord entre la Fundació i l’Ajuntament, el nou edifici s’aixecarà en un terreny on anteriorment hi havia l’Associació d’Empleats de La Caixa i serà adjacent al CosmoCaixa, el museu de ciències que pertany a la mateixa Fundació i que es troba als peus de Collserola.
El centre vol contribuir a reptes com les malalties infeccioses, la salut global, l’oncologia i les neurociències. Segons Fainé, serà «un dels centres de recerca del segle XXI» referents. També ha assegurat que «està pensat per millorar la vida de les persones».
El president de la Fundació ”la Caixa”, Isidre Fainé, i l’alcaldessa de Barcelona, Ada Colau, durant la presentació de l’acord per a la creació de CaixaResearch Institute | Fundació La Caixa
Un campus científic per potenciar sinergies
El projecte al complet preveu la construcció d’un conjunt d’edificis de màxim tres plantes d’alçada i d’uns 12.000 m² que acolliran laboratoris i instal·lacions cientificotècniques i d’innovació.
Per la seva proximitat amb el CosmoCaixa i la seva intenció de retenir el talent científic local i alhora captar-ne l’internacional, el CaixaResearch Institute aspira a ser un campus científic que concentri la innovació biomèdica del futur. A més, gràcies a la presència d’altres instituts de recerca a la ciutat, el Caixa Research Institute aspira a potenciar sinergies, per exemple, amb l’Institut de Salut Global de Barcelona (ISGlobal), l’Institut de Recerca de la Sida (IrsiCaixa), el Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) i el Barcelona Beta Research Centre (BBRC).
Abans que aquest complex arribi, però, caldrà una reordenació urbanística, i és que aquest s’aixecarà on anteriorment hi havia l’Associació d’Empleats de La Caixa. L’acord entre la Fundació i l’Ajuntament contempla que es reordenin 53.000 m² per edificar el nou centre, crear una nova plaça pública sobre la ronda de Dalt i habilitar una zona verda pública de 1.200 m². Aquesta serà un punt d’accés al parc natural de Collserola a través del Torrent del Frare Blanc.
Maqueta del projecte CaixaResearch Institute | Fundació La Caixa
El mes passat, el govern de l’Índia va detectar una nova mutació en la variant del coronavirus delta, el que el va portar a classificar-la com a variant de preocupació. El Ministeri de Sanitat indi classifica així una variant quan hi ha proves d’un augment de la transmissió.
La nova variant, coneguda com a «delta plus», AY.1 o B.1.617.2.1, té una mutació extra a la proteïna de l’espícula del virus SARS-CoV-2, el virus que causa la Covid-19. Aquesta mutació es va trobar en mostres de 48 persones infectades amb la variant delta a l’Índia, d’entre més de 45.000 mostres.
En què es diferencia aquesta variant? I una altra qüestió: Pot escapar a la protecció de la vacuna?
Què és la variant delta?
La variant delta del coronavirus, més infecciosa, s’ha estès per tot el món i va camí de convertir-se en la soca dominant, segons l’Organització Mundial de la Salut. Aquesta variant, de fet, ha estat la soca dominant que ha provocat la segona onada a l’Índia.
Els estudis han descobert que pot replicar-se més ràpidament, propagar amb més facilitat i unir-se amb més força als receptors de les cèl·lules pulmonars.
A més, en un estudi encara no revisat per persones expertes, els investigadors de Delhi van descobrir que la variant va causar tres quartes parts de les infeccions en persones que han estat vacunades. Al voltant del 8% d’aquestes infeccions d’última hora tenien la variant kappa, i el 76% la variant delta.
En què es distingeix la variant «plus»?
La nova mutació de la variant delta va ser detectada per primera vegada a Europa al març. Al juny també es va descobrir que els pacients de Covid-19 a l’Índia tenien el virus mutant. Aquests esdeveniments han suscitat preocupació.
Alguns científics de l’Índia temen que la mutació pugui alimentar una altra onada d’infeccions al país. No obstant això, la mutació en la proteïna de l’espiga del virus no és nova. Coneguda com a «K417N», s’ha notificat anteriorment en la variant beta trobada per primera vegada a Sud-àfrica. La variant beta amb aquesta mutació ha mostrat una capacitat d’escapar als anticossos conferits per la vacuna, almenys fins a cert punt. En altres paraules, hi ha la possibilitat que les vacunes no protegeixin contra aquesta mutació amb tanta eficàcia.
La mutació és preocupant perquè està localitzada en una porció clau de virus, la proteïna espícula, utilitzada per penetrar en les cèl·lules humanes. Les mutacions anteriors es trobaven en el «domini d’unió al receptor» de l’espícula, que permet el virus unir-se als receptors de les nostres cèl·lules.
Les mutacions exclusives de la variant delta fan que el virus pugui escapar en certa mesura del sistema immunitari. De fet, s’ha demostrat que la delta redueix una mica l’eficàcia de les vacunes. Això significa que una sola dosi de la vacuna pot oferir una protecció reduïda.
No obstant això, s’ha demostrat que una segona dosi produeix suficients anticossos contra la infecció simptomàtica i la malaltia greu. És important recordar que la majoria de les vacunes de la Covid-19 no proporcionen una immunitat esterilitzant absoluta, sinó que actuen per reduir la gravetat de la malaltia.
Els investigadors del Regne Unit van descobrir que la vacuna de Pfizer tenia una eficàcia del 33% contra la variant delta després d’una sola injecció, i de 88% després de les dues dosis. En el cas de la vacuna d’AstraZeneca, l’eficàcia era del 33% després de la primera dosi, i pujava al 60% després de la segona.
La variant delta plus podria tenir un grau similar de reducció de l’eficàcia enfront de les vacunes actualment en ús. Tot i que encara no s’han vist dades fiables sobre si això és així.
A l’Índia s’estan realitzant estudis per avaluar l’eficàcia de les vacunes contra la variant delta plus. És important tenir en compte que la variant delta plus encara no s’ha enlairat substancialment, i l’Organització Mundial de la Salut encara no l’ha classificat com a variant preocupant.
Què hem de fer ara?
Les variants amb una major transmissibilitat i la possibilitat d’escapar als anticossos suposen una amenaça per als esforços per controlar i mitigar la pandèmia. I els països amb baixes taxes de vacunació poden enfrontar-se a nous brots.
Com hauria de canviar la nostra resposta? Tot i les mutacions, no cal prendre mesures especials addicionals. Hem de seguir vacunant al màxim nombre de persones, augmentar la vigilància genòmica per seguir l’evolució de virus i seguir un comportament adequat enfront de la Covid-19.
Ara fa més d’un any, durant la primera onada de la pandèmia, un equip d’investigadors codirigit per l’Institut de Salut Global de Barcelona (ISGlobal), l’Institut Català de la Salut (ICS) i l’IDIAP Jordi Gol (IDIAP JG), amb la col·laboració de la Fundació Privada Daniel Bravo Andreu, va començar a estudiar la immunitat de les persones infectades amb SARS-CoV-2, concretament d’un grup format per 173 sanitaris.
Les conclusions d’aquest estudi, publicades recentment, apunten que la gran majoria de persones que han patit la malaltia manté anticossos anti-Spike, de manera que manté la seva immunitat al SARS-CoV-2. Segons l’estudi, aquesta immunitat de llarga durada és independent a la gravetat dels símptomes i s’aplica també a la generada per les vacunes.
“Com que és un virus tan nou, és molt important poder analitzar el seu comportament i l’afectació en les persones”, afirma Anna Ruiz, investigadora de l’ICS i coautora de l’estudi.
Què són els anticossos anti-Spike?
El Sars-COV-2 és un virus que té quatre proteïnes estructurals: S, M, N i E. Quan s’ha superat la covid-19, el sistema immune actua contra totes les proteïnes presents, generant anticossos per a totes aquestes proteïnes.
La proteïna Spike, la S, és la que permet l’entrada del virus a les cèl·lules humanes, de manera que quan el cos genera anticossos després d’haver patit la malaltia o d’haver estat vacunat, està bloquejant l’entrada del SARS-CoV-2 al cos humà.
Ruiz afegeix: “Els resultats obtinguts fins ara ens fan pensar que la immunitat al virus SARS-CoV-2 és més llarga del que intuíem a l’inici de la pandèmia”. Es refereix a la presència d’anticossos en les persones que havien estat infectades, que es va mantenir a nivells molt similars un any després de la infecció.
Per mesurar la quantitat i el tipus d’anticossos presents en els pacients, l’equip d’investigadors va extreure sang als 173 sanitaris el setembre de 2020. Cinc mesos després, els anticossos no havien caigut significativament i, als nou mesos, el 92,4% de les persones seguien sent seropositives: el 90% tenien IgG, el 76% IgA i el 61% IgM específiques de la proteïna Spike o del domini d’unió al receptor. Un any després de la infecció, a l’abril de 2021, les persones que encara no havien estat vacunades encara mantenien alts nivells d’anticossos: el 95% IgG, el 83% IgA i el 25% IgM.
També hi ha bones notícies per a les vacunes i la immunitat que generen. Per a Carlota Dobaño, investigadora de l’ISGlobal i autora principal de l’estudi, “Com que els nivells d’anticossos que es generen després de la vacuna solen ser més elevats que els que es generen després d’una infecció natural, els resultats de l’estudi suggereixen que la immunitat per les vacunes també serà duradora”.
Dels 173 sanitaris i sanitàries que van participar a l’estudi, tots ells personal de centres d’atenció primària de la Catalunya central, la majoria van presentar quadres clínics lleus o moderats, i només alguns casos van requerir d’hospitalització. Hi va haver quatre reinfeccions, dues simptomàtiques en persones seronegatives i una altra en una persona amb molt pocs anticossos, cosa que fa pensar als investigadors que els anti-cossos anti-Spike protegeixen només contra la infecció simptomàtica.
Dia a dia, observem que les vacunes contra la Covid-19 tenen el potencial de disminuir dràsticament la gravetat de la malaltia. Però també ens adonem que la vacunació serà un procés llarg, que es produeixen deficiències en el subministrament de vacunes, i que assistim a una desigualtat i retard en la majoria dels països. Tampoc podem oblidar que, mentrestant, poden aparèixer noves variants i que encara desconeixem la durada de la immunitat adquirida.
A més, tot i que de moment aconseguim aturar el SARS-CoV-2, podrien sorgir periòdicament brots de la malaltia (com passa amb l’Ebola). D’altra banda, no podem deixar de banda a milions de persones que per diferents motius no poden ser vacunades, per tenir el sistema immune compromès, o perquè no aconsegueixen desenvolupar immunitat contra la Covid-19 ni tan sols amb la pauta completa de vacunació.
La solució a aquests problemes passaria per trobar un tractament definitiu de la malaltia. Idealment, hauria de ser de fàcil accés i aplicació (oral, per exemple) i eliminar o limitar la transmissió viral. Posats a demanar…
Què és el reposicionament de fàrmacs?
El procés tradicional de desenvolupament d’un medicament és un procés complex que comporta terminis molt llargs i grans inversions. Per això, des del començament, el primer recurs va ser utilitzar fàrmacs ja establerts pel que fa a rapidesa i seguretat que poguessin servir per combatre una nova patologia com la Covid-19. El que es coneix com reposicionament de fàrmacs.
El procés de reposicionament ajuda a accelerar el desenvolupament d’un fàrmac, ja que s’eliminen diverses etapes. Per exemple, els estudis preclínics que avaluen la seguretat dels fàrmacs previs a l’aprovació per part de les agències reguladores per passar als estudis clínics. A més, quan un medicament ja és al mercat i s’utilitza habitualment per a altres malalties, es pot eliminar la Fase I dels assajos clínics, estalviant molt de temps, esforç i diners.
Escurçar el temps és sempre important, però en situacions com la pandèmia actual que estem vivint és d’enorme necessitat.
Els tractaments actuals són reposicionats, però no són definitius
Tot i el gran esforç realitzat, les opcions de teràpia per a la Covid-19 segueixen sent bastant limitades. Els metges apliquen corticosteroides (dexametasona) i remdesivir (compost antiviral contra l’Ebola) per via intravenosa per als casos crítics.
Els primers tractaments amb hidroxicloroquina, lopinavir i interferó, ivermectina, aplidina, colquicina o antitumorals, als quals cal afegir els anticossos monoclonals, i els més de 300 assaigs clínics registrats, no han mostrat resultats definitius. Les conclusions dels assajos multicèntrics internacionals Solidarity (OMS) i Recovery (Regne Unit) han constatat evidències de millora a favor únicament de la dexametasona.
Estem davant d’un fracàs? No exactament
La comunitat científica segueix investigant sobre tractaments específics dirigits directament contra el SARS-CoV-2 i també buscant en quimioteques (col·leccions) de compostos tant conegudes (com la quimioteca de fàrmacs de la FDA) com quimioteques dissenyades.
L’escàs èxit entre candidats a fàrmacs d’alt valor que es reutilitzen per a la infecció per SARS-CoV-2 reflecteix l’escassetat de compostos antivirals i antiinfecciosos avançats i aprovats, i destaca encara més la necessitat d’investigar en nous fàrmacs d’aquest tipus.
Com s’han trobat altres potencials candidats?
A partir de milers de molècules conegudes, els investigadors intenten trobar una agulla en un paller: un compost per al qual es demostri i validi una activitat específica que impedeixi el desenvolupament de la malaltia.
Utilitzen dos quimioteques de compostos: una «quimioteca pilot» de 148 fàrmacs coneguts amb potencial activitat coronavírica i la quimioteca ReFRAME (Reporpousing, Focused Rescue and Accelarated MedChem), amb més de 12.000 fàrmacs. Aquesta última col·lecció està formada per tres bases de dades de medicaments comercials àmpliament utilitzades (Clarivate Integrity, GVK Excelra GoStar i Citeline Pharmaprojects), juntament amb un gran grup de compostos extrets de patents que s’han utilitzat en humans. Més de 12.000 molècules!
La recerca de l’agulla al paller -o protocol de cribratge, com s’anomena en argot científica- està formada per diferents assajos experimentals que es visualitzen a la Figura 1.
Els dos primers filtres consisteixen en dos assajos d’infecció en cèl·lules cultivades: cèl·lules HeLa que expressen el receptor ACE2 del SARS-CoV-2 i cèl·lules epitelials pulmonars Calu-3 on s’expressen a més del receptor ACE2, el TMPRSS2.
Figura 1. Protocol de cribratge massiu format per quatre etapes. Filtres 1 i 2: Cribratges utilitzant assajos cel·lulars amb dos tipus de cèl·lules: i) cèl·lules HeLa i ii) cèl·lules Calu-3. Filtre 3: Assaig cel·lular utilitzant cèl·lules primàries epitelials bronquials humanes. Filtre 4. Estudis in vivo. Núria Campillo.
A partir de provar els 12.000 compostos de les dues quimioteques es van identificar 49 (en HeLa-ACE2) i 41 (en Calu-3) compostos capaços d’inhibir selectivament la replicació del SARS-CoV-2. Menys d’un 1% de les molècules del començament.
Entre els compostos més prometedors, els investigadors van identificar de la «quimioteca pilot» els antivirals nelfinavir i el profàrmac MK-4482. Tots dos redueixen la replicació del SARS-CoV-2 en cultius primaris de cèl·lules epitelials bronquials humanes (filtre 3). Aquests dos compostos són medicaments coneguts, de manera que presenten un bon perfil d’absorció, activitat i seguretat en humans.
Posteriorment, es va estudiar el compost MK-4482 en un model animal (filtre 4), comprovant que bloqueja eficaçment la infecció per SARS-CoV-2.
Actualment, s’està estudiant l’eficàcia del compost MK-4482 en assajos clínics II / III (Ridgeback Biotherapeutics and Merck) per avaluar la seguretat i l’eficàcia. Menys del 0,01% respecte a les molècules de partida.
Les vacunes ens han permès respirar i veure la llum a la fi del túnel, però no cal oblidar que es necessiten tractaments farmacològics eficaços per tractar la Covid-19.
Per part de la comunitat científica s’està fent un seriós esforç per identificar fàrmacs tant de reposicionament com de nova generació. L’important és aconseguir un arsenal d’antivirals capaços de lluitar contra aquest virus. I si de passada ens serveixen per a altres virus futurs, doncs millor que millor.
Maria Mercedes Jiménez Sarmiento és Científica del CSIC, bioquímica de Sistemes de la divisió bacterianai comunicadora científica. Centre d’Investigacions Biològiques Margarita Salas (CIB – CSIC).
Matilde Cañelles López és investigadora especialitzada en Ciència, Tecnologia i Societat, Institut de Filosofia (IFS-CSIC)
Núria Eugènia Campillo és científica del Medicinal Chemistry i del Centre d’Investigacions Biològiques Margarita Salas (CIB – CSIC)
Investigadors del centre de recerca de la Fundació Pasqual Maragall, el Barcelonaβeta Brain Research Center (BBRC), amb l’impuls de la Fundació ”la Caixa”, han detectat que les persones amb risc incrementat de desenvolupar la malaltia d’Alzheimer mostren una pèrdua de pes que podria precedir el deteriorament cognitiu en la malaltia.
“Tenir present l’indicador del pes permetria fer un seguiment més estret en pacients amb queixes cognitives que a més presenten pèrdua de pes, així com facilitar la identificació de persones que podrien beneficiar-se de proves més específiques o possibles estratègies de prevenció”, assenyala el Dr. Oriol Grau, primer autor de la recerca i investigador del BBRC.
Per dur a terme la recerca, els investigadors van analitzar l’associació entre els canvis de pes corporal i els biomarcadors de la malaltia d’Alzheimer en 408 participants sense alteracions cognitives de l’Estudi Alfa +, impulsat per la Fundació ”la Caixa”. Els participants van pesar-se a diferents visites separades per un interval de 4 anys de mitjana, i van realitzar tot un seguit de proves cognitives, clíniques i de neuroimatge.
Els resultats de l’estudi revelen que els participants amb un major risc d’Alzheimer havien perdut de mitjana un 1% del seu pes corporal per any, mentre que els participants amb menor risc, de mitjana, no havien experimentat pèrdua de pes durant el període de seguiment. Aquestes diferències es van observar tenint en compte altres causes potencials de canvis en el pes corporal, com factors de risc cardiovascular o els nivells d’ansietat i depressió.
“Una de les hipòtesis que s’ha desenvolupat és que la malaltia d’Alzheimer afectaria directament a una estructura del cervell anomenada hipotàlem; aquesta regió, a banda d’altres funcions, també regula el metabolisme i la despesa energètica del cos. En conseqüència, les seves alteracions podrien donar lloc a canvis en el pes corporal”, explica el Dr. Grau.
L’estudi ha estat publicat a la revista Alzheimer’s Research & Therapy i ha comptat també amb la participació d’investigadors de l’Hospital Clínic de Barcelona, de Roche Diagnostics International, de la University Hospital de Suècia, el Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa de Fragilitat i Envelliment Saludable (CIBERFES) i el Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa de Bioenginyeria, Biomaterials i Nanomedicina (CIBER-BBN).
Un nou cas de demència cada tres segons
Es calcula que actualment 50 milions de persones pateixen demència en la majoria de casos a causa de l’Alzheimer. Segons les xifres, cada tres segons se’n diagnostica un nou cas, una xifra es tradueix a Espanya en més de 900.000 persones afectades.
Amb l’esperança de vida en augment, si no es troba un tractament per prevenir o frenar el curs de la malaltia, la xifra de casos podria triplicar-se l’any 2050, i arribar a dimensions d’epidèmia, tal com apunta l’últim informe World Alzheimer Report 2018 publicat per Alzheimer’s Disease International.
El passat 5 de juny de 2021 es van complir 40 anys de la primera descripció clínica de casos del que, posteriorment, es va denominar síndrome d’immunodeficiència adquirida (sida). Els casos van aparèixer publicats al Butlletí Epidemiològic Nord-americana Morbidity Mortality Weekly Report (MMWR) el 1981. Es tractava de cinc homes prèviament sans que presentaven infeccions oportunistes en el context d’una gravíssima immunodepressió cel·lular.
Tan sols dos anys després, el 1983, els Laboratoris de l’Institut Pasteur a París aïllaven l’agent infecciós responsable d’aquesta nova malaltia, el Virus de la Immunodeficiència Humana (VIH).
La primera dècada de la pandèmia de VIH va ser terrible des de tots els punts de vista, amb una morbimortalitat elevadíssima. Tant que a aquest període se’l coneix també com la «Edat Mitjana» del VIH.
Hi havia desconcert general, i la desesperació en pacients i personal sanitari era enorme. Això va contribuir que, encara que el VIH havia estat identificat el 1983, fins a 1986 a Espanya no eren obligatòries les proves de cribratge de VIH a tot producte hemoderivat (transfusions, etc.). D’altra banda, durant els primers anys no estava clar si atribuir la causa de la SIDA a un agent biològic o a un agent químic. A sobre, tots els intents per aconseguir tractaments enfront de VIH tenien un èxit molt discret i molt limitat en el temps.
En aquella primera dècada, la infecció per VIH va arribar a ser la primera causa de mort en el nostre entorn en persones d’entre 20 i 40 anys. El canvi radical va arribar en la segona dècada, després del Congrés Internacional de la SIDA de 1996 a Vancouver (Canadà). Va ser llavors quan van aparèixer estratègies antiretrovirals molt potents, capaces d’inhibir la replicació del VIH gairebé al 100%, que van fer que la mortalitat disminuís de forma importantíssima.
No obstant això, els efectes adversos de la medicació i les múltiples pastilles diàries que havien de ingerir els pacients eren un obstacle molt gran per a un tractament crònic.
D’altra banda, múltiples estratègies de tractament incloïen teràpies de tres molècules que, si bé tenien una eficàcia molt alta, s’acompanyaven d’importants efectes adversos, com la lipodistròfia, que limitaven la qualitat de vida dels pacients, incrementant l’estigma de la malaltia.
Una pastilla al dia… o a la setmana
A la tercera dècada de la pandèmia van aparèixer finalment opcions més potents que les anteriors amb un perfil de seguretat excel·lent (pràcticament sense efectes adversos), de múltiples famílies de fàrmacs i reunides en una sola pastilla al dia.
Des de llavors, els avenços han anat orientats a trobar noves molècules amb un perfil d’eficàcia, tolerància i conveniència excel·lents, que fins i tot permeten l’administració parenteral (intramuscular o subcutània). Això obre la possibilitat a tractaments antiretrovirals administrables cada diverses setmanes o mesos.
A més, s’han establert les bases per al control efectiu de la pandèmia mitjançant mesures profilàctiques. Això inclou la detecció i tractament precoç dels infectats (test and treat, «diagnosticar i tractar»). Però també la profilaxi pre-exposició (PrEP), que consisteix a administrar molècules antiretrovirals en persones amb alta probabilitat d’infectar-se per, efectivament, evitar aquesta infecció. A més, s’insisteix en investigar veritables vacunes profilàctiques que puguin evitar la infecció pel VIH.
Curació completa i vacunes
En el moment actual, la investigació sobre el VIH s’enfronta a dos grans reptes:
Assolir la seva curació mitjançant noves estratègies de tractament que permetin eliminar el virus en el pacient infectat.
Aconseguir una vacuna preventiva enfront el VIH.
El mateix Hospital Clínic desenvolupa en el moment actual un prototip de vacuna preventiva basat en l’embolicada trímera de virus d’infecció aguda que, després dels resultats obtinguts en laboratori i models animals, iniciarà el seu desenvolupament clínic al llarg d’aquest any.
Així mateix, existeixen actualment almenys dos projectes de vacunes preventives en diferents fases d’investigació clínica: Scripps-IAVI (projecte de vacuna que es troba en fase I) i Janssen (vacuna mosaic enfront de VIH que es troba en fase III).
En aquest context, és important destacar la campanya d’ONUSIDA per controlar l’epidèmia de VIH. El seu objectiu no és altre que diagnosticar per al 2030 almenys el 95% de persones infectades per VIH, que el 95% d’elles rebin teràpia continuada, i que el 95% de les tractades assoleixin una càrrega viral plasmàtica de VIH indetectable. És el que es coneix com el Programa 95-95-95.
No queda aquí la cosa. La campanya s’ha proposat també que la societat en el seu conjunt elimini totalment l’estigma que ha comportat la infecció per VIH.
Només l’esforç conjunt de les persones infectades, les organitzacions comunitàries, els investigadors, el personal sanitari i les institucions permetrà que en qüestió de pocs anys puguem controlar de manera efectiva el que ha estat i és la pitjor crisi social i sanitària de la segona meitat del segle XX: la infecció pel virus de la SIDA.
Jose Mallolas Masferrer és Cap de la Unitat VIH-SIDA de Hospital Clínic-Barcelona. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi Sunyer – Hospital Clínic Barcelona / IDIBAPS
L’obesitat, en general, s’associa als mals hàbits alimentaris i a la disponibilitat d’aliments altament calòrics. Però un estudi liderat per investigadors de la Unitat de Recerca en Ressonància Magnètica del Servei de Radiologia de l’Hospital del Mar i de l’Institut de Salut Global de Barcelona (ISGlobal), centre impulsat per la Fundació “la Caixa”, revela que hi ha determinades zones del cervell dels infants amb obesitat que presenten alteracions si es comparen amb d’altres de la mateixa edat amb pes normal o sobrepès.
Els resultats de l’estudi, publicats a la revista Cerebral Cortex, certifiquen que el cervell dels infants que pateixen obesitat presenta trets diferents respecte als que tenen pes normal o sobrepès. Analitzant imatges obtingudes amb ressonància magnètica funcional de 230 criatures d’entre 8 i 12 anys, els investigadors han descobert que hi ha zones concretes del cervell que tenen alteracions i es troben hiperexcitades. Això provoca una ansietat permanent en els infants amb obesitat i, a la vegada, altera la mateixa percepció del cos, magnificant-la.
Les alteracions es donen a l’escorça orbitofrontal i l’amígdala, els centres que regulen les sensacions de recompensa i de càstig i la seva relació amb la part del cervell que regula les necessitats bàsiques, com el menjar i les emocions, i l’escorça somatosensorial, on el cervell representa la imatge del nostre propi cos. Segons explica el Dr. Jesús Pujol, autor de l’estudi i responsable de la Unitat de Recerca en Ressonància Magnètica, la investigació ha permès detectar “un salt qualitatiu en els nens i nenes, que va d’un mal hàbit en el cas del sobrepès, a una ‘malaltia’ cerebral en forma d’alteració funcional quan el sobrepès passa a ser obesitat. És clarament una obsessió pel menjar”, apunta l’investigador.
Aquestes alteracions que presenten els nens amb obesitat són iguals a les de les persones que pateixen un trastorn obsessiu-compulsiu i a aquelles que tenen la malaltia de Prader-Willi, d’origen genètic, que produeix un trastorn obsessiu i deriva en obesitat. “El nen obès és un nen que pateix molt el seu problema i pateix la idea obsessiva al voltant del menjar, i el menjar no el tranquil·litza, no en gaudeix, només li treu l’ansietat de forma parcial”, explica Laura Blanco-Hinojo, investigadora de la Unitat de Recerca en Ressonància Magnètica i signant de l’estudi. És a dir, l’obsessió per menjar envaeix la ment de la persona, fet que és viscut de forma negativa, amb patiment, un fet que no passa amb els infants amb pes normal o sobrepès.
Els investigadors apunten que l’estudi no permet determinar si l’obesitat genera les alteracions cerebrals o són aquestes alteracions les que provoquen el sobrepès i l’obesitat. El que sí que destaquen és que l’alteració del sistema que regula la conducta es pot considerar que arriba al nivell de patologia cerebral, fet que cal tenir en compte a l’hora d’abordar aquests casos.
Segons Jordi Sunyer, investigador d’ISGlobal i últim signant del treball, “l’alta prevalença d’obesitat infantil és una de les majors epidèmies del segle XXI. La descoberta d’alteracions en el funcionament del cervell en les àrees relacionades amb la recompensa i la visió del cos d’aquests nens i nenes indica que el seu tractament ha de ser dirigit també al nivell individual. El fet que aquestes alteracions siguin comuns amb malalties mentals i del cervell orienta cap al tipus de pràctiques terapèutiques. Amb tot, no es pot obviar que la gran disponibilitat d’aliments hipercalòrics, l’excés de pantalles i vida interior, la mobilitat passiva, en són els seus determinants ambientals que també cal adreçar”, remarca l’investigador.
