El neuròleg càntabre Juan Fortea (1979) ha estat durant anys, diu, portador de males notícies per a les persones amb síndrome de Down i les seves famílies, però l’escenari està començant a canviar i ara s’obre un horitzó d’optimisme pel que fa a la millora de la seva qualitat i esperança de vida. Fortea és especialista en malalties neurodegeneratives, pertany a la Unitat de Memòria de l’Hospital de Sant Pau des de 2011 i des de 2017 dirigeix la Unitat Alzheimer Down del mateix centre sanitari, la qual cosa l’ha convertit en un dels referents internacionals en un camp de recerca que té una importància cabdal per a les persones amb trisomia 21 però també per a la població en general. Conversem amb Fortea coincidint amb el Dia Mundial de la Síndrome de Down.
A què es dedica la Unitat Alzheimer-Down de l’Hospital de Sant Pau?
Es tracta d’una aliança entre la Fundació Catalana Síndrome Down i l’Hospital de Sant Pau que ha estat pionera a l’hora de generar un pla de salut de cribratge actiu de persones per a la detecció de patologies neurològiques. Però també mirem qualsevol patologia mèdica en general associada a la síndrome de Down. Posem l’èmfasi en la malaltia d’Alzheimer per l’altíssim risc que tenen les persones amb síndrome de Down de desenvolupar-la, però no només, per la qual cosa animem la gent a venir a partir dels 18 anys, i sobretot a partir dels 35 considerem que és molt important que tinguin un seguiment mèdic més intensiu. Crec que hi ha bons plans de salut pediàtrics per als infants amb síndrome de Down, però a partir dels 18 anys perden aquesta atenció mèdica tan proactiva i preventiva.
A partir dels 18 cadascú va al seu ambulatori o a la seva mútua…
I és cert que a aquesta edat, tret que tinguis alguna fallada de desenvolupament de qualsevol òrgan o algun accident, acostumes a estar sa i no requereixes d’un seguiment terapèutic. Però les persones amb síndrome de Down tenen un risc molt més elevat de tenir problemes sensorials, de visió-audició, hipotiroïdismes, etc., per la qual cosa convé fer un programa de salut com el que estem desenvolupant a l’hospital amb els companys de medicina interna. Els metges de capçalera normalment ni estan del tot entrenats en la síndrome de Down ni tenen el temps que es precisa per desenvolupar aquests programes. Alhora, és veritat que els adults joves no tenen un risc de malaltia d’Alzheimer, però a partir dels 35 ja pots començar a tenir els primers signes de declivi cognitiu i per això insistim moltíssim en la necessitat de fer seguiments anuals a partir dels 35.
En què consisteix el programa de salut?
Aquest pla de salut assistencial se centra sobretot en seguir aquestes persones de manera normal, amb avaluacions neurològiques i neuropsicològiques per intentar detectar els símptomes i signes més precoços de la malaltia d’Alzheimer, i si detectem la patologia acompanyem i fem un tractament. I lligat amb aquest pla de salut el que fem també és un programa molt intensiu de recerca que hem anomenat DABNI (Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative), per la seva similitud amb ADNI (Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative), que és el programa més gran que s’està realitzant amb biomarcadors d’Alzheimer a nivell mundial i que és al qual ens volem semblar. ADNI és un estudi per estudiar la malaltia d’Alzheimer en la població general, i nosaltres volem estudiar la història natural i facilitar els diagnòstics en la síndrome de Down.
L’estudi DABNI (Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative) està ajudant a entendre quina és la seqüència de canvis que estan esdevenint en el cervell que condueixen a la deterioració cognitiva i a la demència, i això en un futur ha de permetre dissenyar fàrmacs
Sobre això tenia previst preguntar-li, però abans deixi’m rebobinar una mica. Llavors qualsevol persona amb síndrome de Down més gran de 18 anys pot trucar a la seva porta?
Sí, perquè hem aconseguit ser centre de referència per a persones amb síndrome de Down a Catalunya. N’hi ha prou amb demanar una cita. Fem una mica de metge de capçalera, encara que amb més temps. Intentem fer una avaluació completa de la salut de la persona en el Centre Mèdic Down, fem una revisió estructurada dels problemes mèdics que pugui un tenir i fem les analítiques. I aspirem al fet que en el futur totes les especialitats es puguin concentrar aquí, per facilitar la vida a les famílies, però això encara no ho hem aconseguit.
Hi ha alguna altra unitat com aquesta a Espanya?
El que més se li sembla, i estem treballant molt bé amb ells, és l’Hospital de La Princesa de Madrid, gràcies a les ganes que hi han posat els doctors Fernando Moldenhauer i Diego Real de Asúa, que són dos metges internistes que van impulsar un model pioner d’atenció integral a qualsevol persona amb síndrome de Down. A nosaltres una de les coses que més ens va costar a Catalunya va ser trencar amb la sectorització de la sanitat, és a dir, aconseguir ser supraterritorials –és com se’n diu aquí– i que es pogués visitar qualsevol persona encara que no visqués a la zona de l’Hospital de Sant Pau.
Tornem a la recerca que m’explicava.
Ens interessa moltíssim l’estudi del que és la història natural. És a dir, la malaltia d’Alzheimer comença 20 anys abans que n’apareguin els primers símptomes, i per això també tenim molts voluntaris de 20 anys que participen en aquest estudi. Es fan totes les proves com si tinguessin Alzheimer sense tenir-lo. I això és el que ens ha permès entendre quins són els canvis que esdevenen durant més de dues dècades abans de l’inici de símptomes. Òbviament, és totalment voluntari. Ho dic perquè ens vam adonar que hi havia famílies que creien que si no participaven en la recerca no tindrien dret al programa de salut, i no té res a veure. El pla de salut s’ofereix com una part de medicina preventiva, és gratuït i no passa res si no es participa en la recerca. Encara que, evidentment, nosaltres els animem a fer-ho.
L’estudi DABNI té alguna cosa a veure amb l’assaig clínic per a la prevenció de l’Alzheimer en la població amb SD del qual parlava en 2020 en una entrevista que va concedir a Down España?
No és el mateix, encara que els participants puguin coincidir. DABNI és un estudi de cohorts longitudinal i observacional sobre la malaltia d’Alzheimer; és a dir, veiem i fem proves, però no donem fàrmacs. En la població general, l’Alzheimer es manifesta als 70 o 80 anys, encara que els canvis s’han començat a produir als 50. Perquè en la població amb síndrome de Down la demència se sol manifestar a partir dels 50, encara que els canvis comencen molt abans. I el que aquest estudi està ajudant a entendre és quina és la seqüència de canvis que estan esdevenint en el cervell que condueixen a la deterioració cognitiva i a la demència. I això és crucial perquè t’obre finestres per saber quan i com intervenir. És a dir, en una fase en la qual hi ha uns canvis d’amiloïdosis, doncs a lo millor cal intervenir amb antiamiloides. Quan hi ha uns canvis inflamatoris, llavors entendre què i com està canviant és el que ens permetrà dissenyar assajos clínics.
Per tant, DABNI és un estudi longitudinal per estudiar el sistema natural i poder, en un futur, dissenyar fàrmacs. L’estudi preventiu del qual parlava el 2020, que es va retardar per la pandèmia, és un estudi amb una vacuna activa contra l’amiloide. No anticossos passius, sinó una vacuna activa. I aquest és un assaig clínic de fase 2 que s’iniciarà als Estats Units i a Europa. És multicèntric i nosaltres som un dels sites seleccionats, i ara sí que és cert que es desenvoluparà en breu.
Qui ho promou?
El promotor és una companyia suïssa que es diu AC Immune, i l’investigador principal, amb el qual treballem moltíssim, és Mike Rafii, que està en la Universitat de Southern Califòrnia.
En què consisteix la vacuna?
El que es pretén és lluitar contra l’amiloide amb l’esperança que en llevar-lo s’aconsegueixi prevenir o retardar l’inici de la fase de símptomes. Es donarà sobretot en subjectes sense demència, és a dir, subjectes asimptomàtics adults o gent que tingui malaltia d’Alzheimer inicial però sense demència. En aquestes fases presimptomàtiques o amb símptomes molt lleus és quan es donarà la vacuna, i l’esperança és que la fase de demència es retardi, que la deterioració cognitiva sigui més lenta. És probablement poc raonable esperar que la curis, no som aquí en aquesta malaltia, però per primera vegada crec que tenim motius clars per a l’esperança.
Que es pugui retardar l’aparició de l’Alzheimer en la síndrome de Down.
Sí. A finals de l’any passat va sortir el primer assaig clínic sobre població general que, encara que modest, pel que fa a l’eficàcia va ser inequívocament positiu. Aquest estudi, que es diu Clarity, ha demostrat un alentiment de la progressió d’un 27%, que no és el que volem, perquè continua havent-hi un 73%, però és la primera vegada que aconseguim això, que és el realment esperançador, i també amb una teràpia antiamiloide. I tenint en compte la importància que l’amiloide té en la demència associada a la síndrome de Down, això és cabdal.
En breu començarà un estudi multicèntric als EUA i Europa per desenvolupar una vacuna activa contra l’amiloide, que s’espera que no curi la malaltia però sí que pugui retardar l’aparició dels símptomes
Totes les persones amb síndrome de Down acaben desenvolupant Alzheimer? Ho va comentar algun expert en una recent trobada de famílies de Down España i els assistents es van quedar de pedra.
Per desgràcia, fa anys que ho dic. He estat un dels principals responsables de donar aquestes males notícies. I al començament era tremendament dolorós donar-les perquè les famílies no en tenien ni idea, com tampoc en tenien ni les associacions ni la majoria de metges. I nosaltres, quan fa uns 10 anys creem aquesta unitat, ho vam fer pensant a entendre millor aquesta fortíssima associació genètica que es dona entre la síndrome de Down i l’Alzheimer. I per què aquesta associació? En el cromosoma 21 hi ha molts gens, i un d’ells és la proteïna precursora de l’amiloide. És el gen que codifica aquest amiloide, que és crucial en la malaltia d’Alzheimer. Si tu o jo tinguéssim tres còpies d’aquest gen desenvoluparíem sí o sí un Alzheimer d’inici presenil. Al 100%. Què passa amb les persones amb síndrome de Down? Que la immensa majoria tenen tres còpies d’aquest gen, i per això diem que és suficient la triplicació d’aquest gen per generar la malaltia d’Alzheimer. Existeixen molt pocs casos de síndrome de Down que no tenen aquest gen triplicat, que jo sàpiga en el món s’han publicat dos, i aquests casos no tenen ni tan sols amiloide ni deterioració cognitiva.
És obvi que el cromosoma és més gran, que la síndrome és més complexa i que això pot afegir alguna variació. Però la forma més fàcil d’entendre-ho és el que t’he dit: si tu o jo tinguéssim tres còpies d’aquest gen desenvoluparíem la malaltia. Com es tradueix això? Doncs en el fet que tots els cervells que s’han analitzat en el món de persones amb síndrome de Down de 40 anys que han mort tenien ja l’anatomia patològica de la malaltia. Que això no vol dir que tinguis la malaltia, perquè hi ha una fase preclínica molt gran en la qual es van acumulant lesions.
Jo havia escoltat que la possibilitat de desenvolupar Alzheimer en la síndrome de Down era del 50%, però no del 100%.
En aquests últims 10 anys hi ha hagut moltíssima polèmica, perquè hi havia sèries tremendament variables. Que si era un 30, que si un 50, que si un 70… Amb el temps, veient seguiments llargs i sèries més grans, com les de la investigadora irlandesa Mary McCarron, ens hem adonat que no, que tot això és autoenganyar-se i que el risc acumulat per a la setena dècada de la vida és de més d’un 95%. Amb sèries curtes el que passa és el que se’n diu biaix de supervivència. Si jo agafo 100 persones de 50 a 60 anys n’hi haurà que tindran Alzheimer i altres que no. Si les torno a agafar 5 anys després, moltes de les que tenien Alzheimer hauran mort i així et continua sortint que la prevalença és més baixa de la que realment és, perquè sobreviuen els que no tenen Alzheimer, i per això fins fa poc les estimacions en la síndrome de Down eren més baixes del que són. Com et dic, dir això ha estat tremendament dolorós, i hem rebut terribles crítiques, algunes fins i tot pujades de to, era com la reacció dels grecs de matar al missatger.
Per tant, el risc és d’un 90-95%, si no et mors d’altres coses abans. Però és que nosaltres hem publicat un estudi sobre l’impacte de l’Alzheimer en la supervivència de les persones amb síndrome de Down i ara pensem que hi ha dades per justificar que fins a un 70% de totes les morts es deuen a la malaltia d’Alzheimer. I la resta de causes ens dona l’altre 30%. Per això diem que l’Alzheimer és la principal causa de mort en aquesta població, i és el que està limitant la seva supervivència.
Però l’esperança de vida d’aquestes persones ha augmentat molt en les últimes dècades.
És veritat, ha augmentat moltíssim, però veiem que s’ha arribat a un sostre. Aquesta diferència de més de 20 anys en esperança de vida entre la població general i la síndrome de Down està marcada per la malaltia d’Alzheimer. Si no la tractem no aconseguirem canviar aquest gap. Però ja dic que ara mateix estem en un escenari radicalment nou, perquè per primera vegada estem tenint teràpies que poden ser efectives contra la malaltia d’Alzheimer.
L’esperança de vida de les persones amb síndrome de Down ha augmentat moltíssim en les últimes dècades, però ha tocat sostre; si no tractem l’Alzheimer no reduirem els 20 anys que separen a la població general de la que té SD
És autoenganyar-se pensar que les persones amb síndrome de Down que ara tenen 20 o 30 anys han rebut una altra educació, han estat molt més inclosos en la societat, han tingut millors atencions pediàtriques, no han estat institucionalitzats i per tant el seu cervell ha rebut molts més estímuls des de petits, i que tot això provoqui un desenvolupament neurològic diferent dels que avui tenen 50 o 60 anys?
Per descomptat que no. A això se’n diu reserva cognitiva. Com més estimulat hagis estat, com més saludable sigui la teva vida, millor podràs protegir-te. I això ho sabem de la població general. Ara mateix està augmentant la demència perquè estem envellint, però no ho està fent la incidència ajustada per edat. És a dir, el risc que una persona de 70 anys desenvolupi demència és menor ara del que tenia fa 40 anys. I això per què? Perquè ara et cuides millor la tensió, fas vida més saludable, etc. Amb la qual cosa, sí que confiem que tot això tindrà un impacte, encara que ara mateix no hi ha dades en síndrome de Down i és una cosa que nosaltres i altres grups volem investigar.
Ara bé, sincerament dic que no serà suficient. És a dir, l’associació genètica és tan forta que jo crec que el que necessitarem són teràpies biològiques, tractaments que anomenem modificadors del curs de la malaltia que canviïn aquests aspectes biològics clau que són tan forts. Per tant, crec que tot això sí que tindrà un impacte, i que també tindrà un impacte grandíssim en la qualitat de vida, en què tinguin menys depressions i un millor rendiment cognitiu durant la seva vida, i és possible que tingui un impacte també sobre el outcome, és a dir, sobre el propi inici dels símptomes, però no el previndrem del tot amb això. Per això dic que necessitarem modificar la malaltia. Però ara la comencem a entendre bé i per això crec que el missatge d’optimisme ve de diverses vies.
Llavors ara és més optimista?
Clar, crec que hi ha tres motius per ser-ho. El primer és que fa només deu o dotze anys, quan vaig començar a dedicar-me a això, era terrible el poc que se sabia i que s’havia investigat. Recordo la sorpresa que em va causar, perquè jo venia del món de l’Alzheimer i de l’Alzheimer genètic, i coneixia molt bé aquestes mutacions perquè havia fet la meva tesi sobre això, i vaig anar a mirar i vaig pensar que era increïble, perquè no hi havia gairebé res, i el poc que hi havia era el treball d’autèntics pioners. Això ha canviat radicalment. Tens plataformes com pot ser la nostra, però hi ha altres grups i a més estem molt vinculats. Hi ha consorcis internacionals, parlem constantment entre nosaltres, estem harmonitzant protocols i això ja et dona una situació estructural molt diferent per a l’estudi i per a la lluita contra la malaltia.
El segon motiu per mirar al futur amb esperança és que fa uns anys, d’estudis de biomarcadors, no hi havia res de res. En aquests anys, diversos grups hem contribuït a fer-los, gràcies als voluntaris, nois i noies joves, de 20, 30, 40 anys que encara que no tinguessin símptomes han participat en aquests estudis de recerca, s’han fet ressonàncies magnètiques, puncions lumbars, etc. A Barcelona tenim 300 persones, de les més de mil que hem vist en el programa de salut, que s’han fet voluntàriament una punció lumbar, i la majoria d’ells sense cap mena de símptomes. Per tant, ens hem posat al dia, i això és crucial per a dissenyar, per a intervenir i per a tot.
I el tercer motiu per a l’esperança és que comença a haver-hi tractaments efectius en la malaltia d’Alzheimer. I jo sempre dic que la malaltia d’Alzheimer en la síndrome de Down és molt més fàcil de prevenir i de curar que en la població general, perquè és molt més homogènia. Sabem de forma més clara el que està passant. En la població general és una contribució de causes, i a més, com sabem que gairebé tots la desenvoluparan i serà a una certa edat, això ho converteix en la millor població del món per poder intervenir i prevenir la malaltia. A mi m’agrada veure-ho com un cercle virtuós. La síndrome de Down pot aprofitar-se moltíssim del que se sap de la població general sobre l’Alzheimer, i viceversa, la síndrome de Down pot ser un model fantàstic, en el bon sentit de la paraula, per també informar els tractaments.
Llavors jo crec que aquests tres elements que són aquí, amb els tractaments que probablement s’aproven –als Estats Units ja s’han aprovat, i confio que s’aprovin a Europa, i espero que s’aprovin també per a les persones amb síndrome de Down– ja començarem a tenir tractaments i a tenir assajos clínics en aquesta població. Per això l’horitzó crec que és raonablement optimista, encara que evidentment hem d’ajustar les expectatives de la persona que ara mateix ja tingui símptomes, perquè és poc probable que es beneficïi d’aquests tractaments.
Confiem que la major estimulació i atenció pediàtrica que han tingut les generacions joves de persones amb trisomia 21 tindrà un impacte neurològic positiu, però ara mateix no hi ha dades, és una cosa que volem investigar
Abans ha comentat que una cosa és tenir la malaltia i una altra desenvolupar-la, m’ho pot explicar perquè un profà com jo ho entengui?
Per entendre’ns, és com un iceberg. En el cervell es van acumulant lesions durant més de 20 anys. Això és exactament igual que la població general, i a més cada vegada estem més convençuts que el que se’n diu la cronopatología –l’acumulació de mal en el cervell, aquesta seqüència de canvis– és molt similar. I el que passa és que tu pots tenir lesions en el cervell, però encara no has desenvolupat símptomes. Això passa també amb la població general: un 33% dels més grans de 65 anys té una patologia d’Alzheimer, però encara no tenen símptomes. És a dir, si agafes ara a cent persones del carrer més grans de 65 anys, els decapites i els hi treus el cervell veuràs que n’hi ha 33 amb danys cerebrals.
Com es veuen aquests danys?
Els anys 80 es van començar a fer estudis anatòmics patològics de gent que moria, amb o sense símptomes, i en aquell moment es pensava que si tens les lesions tens Alzheimer i si no en tens no tens Alzheimer. Però després es van començar a fer molts més estudis i el patòleg es trobava que no podia distingir, ja que trobava lesions en pacients que no havien tingut demència. I va ser així com es van començar a adonar que no hi havia una correlació clínic-patològica perfecta. I després hem entès que el que passa és que hi ha un cúmul de lesions durant molts anys abans que desenvolupis símptomes. Llavors el que li passa a la síndrome de Down no és gens anormal, és el que passa en la població general.
Però comença abans.
Efectivament, comença molt abans i en una proporció molt més gran. El risc és més fort i més primerenc.
Quin consell li donaria a una família que tingui a un membre amb síndrome de Down?
El que hem comentat abans. És a dir, no curarem la malaltia d’Alzheimer amb dieta, exercici i amb major estimulació, probablement això no sigui suficient, però sens dubte serà important fer-ho. Nosaltres diem que el que és sa per al cor és sa per al cap, i aquí ens porten avantatge els cardiòlegs. Ara estem veient efectes beneficiosos en el cervell de mesures que es van dissenyar inicialment per al cor, amb la qual cosa tot exercici, tota estimulació, tota bona alimentació són bons per al cor, són bons per a l’Alzheimer, però són bons també per evitar la depressió, per tenir millor rendiment cognitiu i per millorar la qualitat de vida; és a dir, que cal ser molt proactius. Per tant, a les famílies els diria, primer, tenir una vida molt saludable; segon, veniu als plans de salut i a fer-vos aquestes revisions mèdiques anuals, perquè a més sabeu que són persones que es queixen molt poc. I després, participar en la recerca, ajudar-vos a vosaltres mateixos i a altra gent.
